Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bezitramide

Tên danh pháp theo IUPAC

4-[4-(2-oxo-3-propanoylbenzimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]-2,2-diphenylbutanenitrile

Nhóm thuốc

Thuốc giảm đau nhóm opioid

Mã ATC

N — Thuốc trên hệ thần kinh

N02 — Thuốc giảm đau

N02A — Thuốc giảm đau opioid

N02AC — Dẫn xuất diphenylpropylamine

N02AC05 — Bezitramide

Mã UNII

3KXW0Y310I

Mã CAS

15301-48-1

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C31H32N4O2

Phân tử lượng

492.6 g/mol

Cấu trúc phân tử

Bezitramide là một nitrile.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 67,6 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 37

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 145-149°C

LogP: 4.8

Độ tan trong nước: Tan kém trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén Bezitramide hàm lượng 5mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Bezitramide

Độ ổn định hóa lý của bezitramide là khá cao. Tuy nhiên, cần tuân thủ các chỉ định và hướng dẫn của bác sĩ khi sử dụng thuốc này để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Có một số yếu tố cần được xem xét để đảm bảo sử dụng bezitramide an toàn và đúng cách. Đầu tiên, thuốc này chỉ nên được sử dụng dưới sự giám sát của một chuyên gia y tế có kinh nghiệm với opioid. Điều này đảm bảo rằng liều lượng và thời gian sử dụng thuốc được điều chỉnh phù hợp.

Ngoài ra, như với bất kỳ opioid nào, bezitramide cũng có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm lệ thuộc thuốc. Việc sử dụng lâu dài và lạm dụng thuốc có thể gây ra hậu quả sức khỏe nghiêm trọng.

Nguồn gốc

Bezitramide được phát hiện và phát triển ban đầu bởi công ty dược phẩm Janssen Pharmaceutica, một công ty con của tập đoàn dược phẩm lớn Johnson & Johnson. Công ty này là một trong những công ty dược phẩm hàng đầu thế giới và đã có nhiều đóng góp quan trọng trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển các loại thuốc mới.

Bezitramide được tổng hợp và đánh giá lâm sàng trong những năm 1960. Nó đã được công nhận là một loại thuốc giảm đau opioid hiệu quả và được đưa vào sử dụng trong nhiều quốc gia trên thế giới. Vào khoảng những năm 1970, bezitramide được bán trên thị trường dưới tên thương hiệu là Burgodin.

Bezitramide đã bị rút khỏi các kệ hàng ở Hà Lan vào năm 2004 sau các trường hợp dùng quá liều gây tử vong, bao gồm trường hợp đau lòng của một đứa trẻ 5 tuổi vô tình nuốt một viên thuốc từ ví của mẹ và sau đó tử vong.

Về mặt pháp lý, bezitramide được quy định tương tự như morphine ở tất cả các khu vực pháp lý đã biết. Nó thuộc danh mục II của Đạo luật về Các Chất Bị Kiểm Soát năm 1970 tại Hoa Kỳ, với số ACSCN là 9800. Tuy nhiên, tính đến tháng 5 năm 2021, nó chưa bao giờ được bán trên thị trường Hoa Kỳ.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bezitramide là một loại thuốc giảm đau thuộc nhóm opioid. Nó có tác dụng dược lý tương tự như các opioid khác, nhưng có hiệu quả mạnh hơn so với morphine. Tác dụng chính của bezitramide là giảm đau. Nó hoạt động bằng cách kết hợp với các receptor opioid trong hệ thống thần kinh trung ương, gồm cả các receptor mu và kappa. Khi kết hợp với các receptor này, bezitramide giúp giảm cảm giác đau và tạo ra hiệu ứng giảm đau.

Bezitramide cũng có tác dụng gây tê cục bộ, ức chế hoạt động thần kinh và làm giảm hoạt động cơ trơn. Tuy nhiên, tác dụng này không phải là tác dụng chính của thuốc và thường không được sử dụng cho mục đích này.

Bezitramide có cơ chế hoạt động trong cơ thể để giảm đau với hiệu lực lớn gấp 20 lần so với methadone. Nó có thời gian tác dụng lâu, kéo dài lên đến 12 giờ sau khi được uống và đạt trạng thái ổn định. Tuy nhiên, tác dụng khởi phát của nó rất chậm, hiệu quả giảm đau cao nhất được quan sát sau khoảng 2,5-3,5 giờ sau khi sử dụng.

Bezitramide không được phê duyệt bởi Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và hiện được xem là không hợp pháp. Ngoài tác dụng giảm đau, đã ghi nhận rằng nó có tác dụng chống ho mạnh, có thể có lợi cho bệnh nhân mắc ung thư biểu mô phế quản.

Ứng dụng trong y học của Bezitramide

Bezitramide đã được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học để giảm đau ở các bệnh nhân mắc các loại đau cấp tính và đau mãn tính. Với hiệu quả giảm đau cao hơn so với morphine, nó đã trở thành một lựa chọn hữu ích trong việc kiểm soát đau ở nhiều tình huống khác nhau.

Trong quá trình điều trị sau phẫu thuật, bezitramide có thể được sử dụng để giảm đau sau ca phẫu thuật lớn như phẫu thuật tim, phẫu thuật mở ruột hay phẫu thuật thay thế khớp. Thuốc có thể giúp kiểm soát đau một cách hiệu quả và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phục hồi sau phẫu thuật.

Ngoài ra, bezitramide cũng được sử dụng để giảm đau trong điều trị các bệnh lý nghiêm trọng như ung thư. Đau do ung thư thường rất khó kiểm soát và có thể gây ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Bezitramide có thể đóng vai trò quan trọng trong việc giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống cho những người mắc bệnh ung thư.

Tuy nhiên, cần lưu ý rằng bezitramide chỉ nên được sử dụng theo sự chỉ định và giám sát của bác sĩ chuyên khoa. Thuốc có thể gây ra tác dụng phụ và tạo nên rủi ro tiềm tàng, như tạo thành sự phụ thuộc và kháng thể. Việc sử dụng bezitramide cần tuân thủ các chỉ định và hướng dẫn của chuyên gia y tế để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Ngoài ra, với tác dụng không mong muốn có thể gây tử vong, do đó Bezitramide không còn được phép sử dụng ở nhiều quốc gia.

Dược động học

Hấp thu

Khả năng hấp thu của Bezitramide trong nước rất kém, do đó, hầu như không được sử dụng dạng uống

Phân bố

Không có dữ liệu

Chuyển hóa

R-4618 là một chất chuyển hóa chính được tạo ra từ quá trình thủy phân nhanh của Bezitramide, trong đó nhóm proprionyl được thay đổi. R-4618 có khả năng giảm đau tương tự như chất gốc ban đầu.

Trong quá trình trao đổi chất trong hệ tiêu hóa, R-4618 có thể chịu được cả điều kiện axit và kiềm.

Đào thải

Chỉ khoảng dưới 0,3% liều dùng không thay đổi được tiết ra qua nước tiểu. Có một nồng độ cao trong phân, cho thấy việc hấp thu không hoàn toàn và không đầy đủ qua mật.

Các thí nghiệm trên chuột đã chỉ ra rằng có sự tiết ra qua mật nhiều (lên đến 70%), trong khi chỉ dưới 3% được tiết ra qua nước tiểu.

Nữa đời thải trừ của Bezitramide từ 11- 24 giờ

Phương pháp sản xuất Bezitramide

Bezitramide có thể được tổng hợp thông qua quá trình alkyl hóa Sn2 xảy ra giữa 4-bromo-2,2-diphenylbutyronitrile (1) và 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidin (2), sử dụng depropionylbezitramide (3) làm chất xúc tác. Sau đó, tiến hành acyl hóa bằng propanoic anhydride và hoàn thành quá trình tổng hợp Bezitramide (4).

Độc tính của Bezitramide

Bezitramide là một loại thuốc giảm đau thuộc nhóm opioid, và như các opioid khác, nó có tiềm năng gây ra các tác dụng phụ và độc tính.

Một trong những tác dụng phụ nghiêm trọng của bezitramide là ức chế hệ thần kinh trung ương, gây ra hiện tượng gây mê và làm giảm chức năng hô hấp. Điều này có thể gây ra nguy hiểm đặc biệt khi sử dụng trong liều lượng quá cao hoặc khi sử dụng không đúng cách.

Bezitramide cũng có tiềm năng gây ra sự phụ thuộc và lạm dụng. Việc sử dụng lâu dài và lạm dụng thuốc có thể dẫn đến phát triển sự phụ thuộc về mặt vật lý và tâm lý. Ngừng sử dụng thuốc đột ngột sau thời gian dài có thể gây ra triệu chứng cai nghiện và cảm giác khó chịu.

Ngoài ra, bezitramide cũng có thể gây ra tác dụng phụ khác như buồn ngủ, mất tập trung, chóng mặt, buồn nôn và táo bón. Một số người có thể trải qua phản ứng dị ứng đối với thuốc này.

Các trường hợp dùng quá liều có thể gây tử vong, trong đó có trường hợp một đứa trẻ 5 tuổi lấy một viên thuốc từ ví của mẹ, ăn phải và tử vong ngay lập tức.

Tương tác của Bezitramide với thuốc khác

Tránh sử dụng bezitramide cùng với các chất gây mê khác, như cồn, thuốc an thần hoặc thuốc chống loạn nhịp tim. Kết hợp này có thể tạo ra tác dụng gây mê nghiêm trọng và ảnh hưởng đến chức năng hô hấp.

Lưu ý khi dùng Bezitramide

Cần có sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ nếu được chỉ định dùng thuốc trong trường hợp đặc biệt.

Hãy sử dụng bezitramide theo liều lượng được chỉ định bởi bác sĩ hoặc theo hướng dẫn trên nhãn thuốc.

Chú ý theo dõi mọi tác dụng phụ có thể xảy ra khi sử dụng bezitramide.

Bezitramide không nên được sử dụng lâu dài mà không có sự giám sát y tế thích hợp. Việc sử dụng quá lâu có thể dẫn đến phụ thuộc và lạm dụng thuốc.

Nếu bạn có bất kỳ vấn đề sức khỏe hay đang sử dụng các loại thuốc khác, hãy thông báo cho bác sĩ của bạn trước khi sử dụng bezitramide.

Một vài nghiên cứu về Bezitramide trong Y học

Kinh nghiệm với bezitramide và droperidol trong điều trị đau mạn tính nặng

Phương pháp: Chín mươi mốt bệnh nhân nhập viện mãn tính nặng đau (64 nam và 27 nữ) được giới thiệu cho chúng tôi bởi các bác sĩ đa khoa hoặc bác sĩ chuyên khoa trong khoảng thời gian từ 1 tháng 12 năm 1968 đến ngày 1 tháng 1 năm 1970, đã được nghiên cứu. Họ được chia thành hai nhóm: nhóm 1 (40 bệnh nhân chết trong độ tuổi 6 và 84 tuổi) đã được điều trị rộng rãi thuôc giảm đau; nhóm 2 (51 bệnh nhân giữa chết ở tuổi 19 và 85) trước đây không nhận được sự điều trị tương tự.

Nhóm 1. Ngay sau khi dùng droperidol, liều lượng thuốc giảm đau đã dùng trước đó là nhanh chóng giảm dần và được thay thế bằng bezitramide.

Nhóm 2. Những bệnh nhân này được tiêm tĩnh mạch lần đầu dùng Thalamonal (kết hợp 2,5 mg droperidol và 0,05 mg thuốc giảm đau fentanyl mỗi ml).

Ban đầu liều lượng rất cao của Thalamonal được được sử dụng (tối đa 20 ml mỗi ngày). Liều lượng này phải được giảm đáng kể trong một hoặc hai ngày để tránh sự phát triển của các dấu hiệu ngoại tháp. Sau khi điều trị sơ bộ, liệu pháp uống được được thành lập, có tính đến đầy đủ của bệnh nhân tình trạng tâm lý, tiền sử và tình trạng thể chất (chức năng gan, thận và đường ruột).

Mười bảy bệnh nhân đã được bắt đầu dùng bezitramide đơn liều; điều trị thêm được xác định bằng cách điều trị trước đó và tình trạng lâm sàng (đau, tác dụng phụ) của từng bệnh nhân. Khi buồn nôn hoặc nôn xảy ra (7 bệnh nhân), droperidol đường uống đã được thêm vào. TRONG 34 bệnh nhân điều trị bằng miệng ban đầu bao gồm kết hợp bezitramide và droperidol. Bezitramide có sẵn ở Hà Lan dưới dạng viên nén 5 mg dưới cái tên Burgodin. Điều trị bằng bezitramide luôn được bắt đầu khi chết buổi sáng, để cho phép quan sát kịp thời tác dụng phụ có thể xảy ra.

Ngay khi điều trị duy trì hiệu quả đã được tìm thấy, và nếu tình trạng chung của chết bệnh nhân được phép, người đó đã được xuất viện. Ở mọi phỏng vấn tại khoa ngoại trú (ban đầu mỗi tuần, sau đó ít thường xuyên hơn) khả năng giảm liều bezitramide là được xem xét.

Kết quả: Nhóm 1. Bốn mươi bệnh nhân được cho uống kết hợp droperidol và bezitramide. Nỗi đau điểm số cho những bệnh nhân này khi chết liều tối ưu là xác định. Tổng số hàng ngày liều bezitramide dao động từ 2,5-40 mg (trung bình 15,5 mg), được dùng trong 1-4 lần dùng, droperidol liều dao động từ 1,25-40 mg (trung bình 9,6 mg), cũng đưa ra trong 1-4 chính quyền. Hai bệnh nhân ban đầu đáp ứng tốt với điều trị sự kết hợp bezitramide-droperidol đã trải qua một tái phát cơn đau (điểm 2 hoặc 3). Điều này xảy ra sau hai tháng ở một bệnh nhân và sau 2 tháng mặt khác, và được quy cho trong từng trường hợp di căn mới. Ở tất cả các bệnh nhân khác, liều cá nhân đã thành lập sau trung bình 2,6 ngày tiếp tục duy trì không đau.

Nhóm 2. Bốn mươi sáu trong số 51 bệnh nhân trong nhóm này nhóm được điều trị thành công (điểm đau, hình 1). Trong số 46 người này, 41 người nhận được droperidol ngoài bezitramid. Tổng liều hàng ngày của bezitramide dao động từ 5-40 mg (trung bình 13,2 mg) dùng trong 1-4 lần dùng; của droperidol dao động từ 2,5-15 mg (trung bình 8,1 mg cũng được dùng trong 1-4 lần dùng. Vì nhiều lý do, 5 bệnh nhân không thể được điều trị hiệu quả với bezitramide, đơn lẻ hoặc kết hợp với droperidol. Một bệnh nhân đau đầu do tăng áp lực nội sọ gây ra trầm trọng hơn; trong trường hợp khác, vàng da ứ đọng đã xuất hiện; mặt khác, cơn buồn nôn không thể kìm nén với droperidol. Hai bệnh nhân còn lại, một với hypernephroma và một với ung thư biểu mô tuyến mang tai, điều trị không đầy đủ mà không có lý do rõ ràng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Bezitramide , truy cập ngày 14/06/2023.
2. Pubchem, Bezitramide, truy cập ngày 14/06/2023.
3. Admiraal, P. V., Knape, H., & Zegveld, C. (1972). EXPERIENCE WITH BEZITRAMIDE AND DROPERIDOL EN THE TREATMENT OF SEVERE CHRONIC PAIN. British Journal of Anaesthesia, 44(11), 1191-1196.