Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bepridil

Tên danh pháp theo IUPAC

N-benzyl-N-[3-(2-methylpropoxy)-2-pyrrolidin-1-ylpropyl]aniline

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh canxi

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C08 – Thuốc chẹn Canxi

C08E – Thuốc chẹn Canxi không chọn lọc

C08EA – Dẫn xuất Phenylalkylamine

C08EA02 – Bepridil

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

755BO701MA

Mã CAS

64706-54-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C24H34N2O

Phân tử lượng

366.5

Cấu trúc phân tử

Bepridil là một amin bậc ba trong đó các nhóm thế trên nitơ là benzyl, phenyl và 3-(2-metylpropoxy)-2-(pyrrolidin-1-yl)propyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 10

Diện tích bề mặt tôpô: 15.7 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 27

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 128 °C

Điểm sôi: 492.3 °C

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.00655 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.16

Chu kì bán hủy: 24-50 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99%

Cảm quan

Bepridil có dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén bao phim: 200 mg, 300 mg, 400 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén bepridil nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng trực tiếp.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Bepridil là thuốc chẹn kênh canxi có đặc tính chống đau thắt ngực và đặc tính chống loạn nhịp tim và chống tăng huyết áp loại 1 được biết đến nhưng kém đặc trưng. Nó không liên quan về mặt hóa học với các thuốc chẹn kênh canxi khác như diltiazem hydrochloride, nifedipine và verapamil hydrochloride.

Bepridil có tác dụng ức chế cả dòng canxi đi vào chậm (loại L) và natri nhanh trong cơ trơn cơ tim và mạch máu, cản trở sự gắn kết canxi với calmodulin, đồng thời ngăn chặn cả kênh canxi vận hành bằng điện áp và thụ thể.

Bepridil ức chế dòng ion canxi xuyên màng vào cơ trơn của tim và mạch máu. Điều này đã được chứng minh trong các chế phẩm cơ trơn mạch máu và cơ tim riêng biệt, trong đó cả độ dốc của đường cong phản ứng với liều lượng canxi và phản ứng co cơ tối đa do canxi gây ra đều giảm đáng kể bởi bepridil.

Trong các tế bào cơ tim in vitro, bepridil đã được chứng minh là liên kết chặt chẽ với actin. Bepridil thường xuyên làm giảm nhịp tim và huyết áp động mạch khi nghỉ ngơi và ở một mức độ tập thể dục nhất định bằng cách làm giãn các tiểu động mạch ngoại vi và giảm tổng sức cản ngoại biên (hậu gánh) mà tim hoạt động.

Ứng dụng trong y học của Bepridil

Bepridil là thuốc chẹn kênh canxi tác dụng kéo dài, không chọn lọc, có hoạt tính chống đau thắt ngực đáng kể. Thuốc làm giãn mạch vành đáng kể và tác dụng ngoại vi khiêm tốn. Nó có các hoạt động chống loạn nhịp tim chọn lọc và hạ huyết áp và hoạt động như một chất đối kháng calmodulin. Do đó, bepridil được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và đau thắt ngực ổn định mãn tính (đau thắt ngực liên quan đến nỗ lực cổ điển).

Ngoài ra, một bài báo nghiên cứu đã được xuất bản vào tháng 6 năm 2015 cho thấy bepridil làm tăng tỷ lệ sống sót đến 100% đối với những con chuột tiếp xúc với ebola trong một thử nghiệm tìm kiếm các phương pháp điều trị ebola. Kết quả này cho thấy khả năng sử dụng nó trong nghiên cứu và trị liệu ebola trong tương lai.

Hơn nữa, một bài báo nghiên cứu khác cho thấy Bepridil ức chế các tác động gây bệnh tế bào do SARS-CoV-2 gây ra trong các tế bào Vero E6 và trong các tế bào A549 trong một thử nghiệm in vitro. Theo đó, bepridil là một trong ba phân tử cơ bản có chức năng kép, bằng cách tăng độ pH nội sinh để cản trở sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào vật chủ tế bào người và ức chế protease chính của virus corona gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2). (Mpro). Vì vậy nghiên cứu này kêu gọi cân nhắc nghiêm túc việc sử dụng bepridil trong các thử nghiệm lâm sàng COVID-19.

Mặt khác, bepridil hiện nay không còn được bán trên thị trường ở Hoa Kỳ, vì nó có liên quan đến việc gây ra rối loạn nhịp thất (xoắn đỉnh).

Dược động học

Hấp thu

Bepridil được hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu và thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là khoảng 2 – 3 giờ.

Phân bố

Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của bepridil là 99%.

Chuyển hóa

Các nghiên cứu hiện tại về dược động học của bepridil còn hạn chế, nhưng thuốc được cho là chuyển hóa tại gan.

Thải trừ

70% liều bepridil được thải trừ qua nước tiểu và 22% qua phân dưới dạng chất chuyển hóa trong vòng 10 ngày. Thời gian bán thải của bepridil là 24 – 50 giờ.

Độc tính ở người

Các nghiên cứu về quá liều bepridil còn hạn chế, nhưng đã có một trường hợp quá liều trong đó một bệnh nhân vô tình uống một liều duy nhất 1600 mg bepridil. Bệnh nhân được theo dõi trong 72 giờ trong phòng chăm sóc đặc biệt, tuy nhiên không có tác dụng phụ đáng kể nào được ghi nhận.

Tính an toàn

Thời kỳ mang thai và cho con bú

Các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa biết liệu bepridil có gây hại cho thai nhi không, nhưng bepridil có thể được bài tiết qua sữa mẹ và gây hại cho trẻ bú. Vì vậy cần tránh sử dụng thuốc trong thời gian này.

Trẻ em

Chưa có đầy đủ dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả của bepridil đối với trẻ em.

Người cao tuổi

Không có sự khác biệt về liều khởi đầu giữa bệnh nhân cao tuổi và người trẻ tuổi. Tuy nhiên, cần theo dõi những người bệnh này thường xuyên hơn.

Suy gan, suy thận

Có thể cần phải điều chỉnh liều bepridil cho bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận.

Tương tác với thuốc khác

Một số loại thuốc có tác dụng dược lý tương tự bepridil như thuốc chống loạn nhịp tim (quinidine, procainamide) glycoside tim và thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các tác dụng bất lợi nghiêm trọng tiềm ẩn khi phối hợp với bepridil. Trong đó, thuốc chống loạn nhịp và thuốc chống trầm cảm ba vòng có thể làm kéo dài của khoảng QT, còn các glycoside trợ tim có thể làm giảm dẫn truyền nút nhĩ – thất.

Sử dụng đồng thời bepridil với các thuốc tác động trên hệ thần kinh trung ương và gây hạ huyết áp (thuốc ngủ, thuốc an thần, opioid, rượu, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống loạn thần, thuốc giãn cơ, thuốc giãn mạch và thuốc chẹn α) có thể làm tăng nguy cơ dẫn đến tác dụng hạ huyết áp nghiêm trọng. Do đó cần thận trọng khi phối hợp các thuốc này với bepridil.

Lưu ý khi sử dụng Bepridil

Chống chỉ định đối với bệnh nhân có tiền sử loạn nhịp thất nghiêm trọng, bệnh nhân hạ huyết áp với huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg, bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang hoặc block nhĩ – thất độ 2 và 3 (trừ khi đang sử dụng máy tạo nhịp thất tự động), bệnh nhân suy tim mất bù, bệnh nhân có khoảng QT kéo dài bẩm sinh hoặc bệnh nhân đang dùng các thuốc khác gây kéo dài khoảng QT.

Có thể tăng liều bepridil sau 10 ngày tùy theo đáp ứng của bệnh nhân nhưng hầu hết bệnh nhân đáp ứng với liều 300 mg. Liều tối đa hàng ngày của bepridil là 400 mg.

Thận trọng khi điều trị bằng bepridil cho bệnh nhân suy tim sung huyết. Việc hiệu chỉnh liều lượng nên được thực hiện một cách thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim.

Tránh dùng bepridil ở giai đoạn sau nhồi máu cơ tim hoặc ở bệnh nhân có loạn nhịp tim từ trước vì thuốc có thể gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng.

Thận trọng ở người bệnh có chậm nhịp xoang dưới 50 nhịp/phút.

Không nên ngừng thuốc đột ngột khi chưa có sự chấp thuận của bác sĩ.

Tình trạng khoảng QT kéo dài (vượt quá giới hạn 0,52 giây) có thể gây xoắn đỉnh. Nếu đã giảm liều mà vẫn không loại bỏ được tình trạng này thì cần ngưng sử dụng bepridil.

Hầu hết các trường hợp xoắn đỉnh được báo cáo ở bệnh nhân có hạ kali máu (do bệnh gan nghiêm trọng hoặc dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu). Nên xem xét sử dụng liều thấp hoặc thay bằng thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali và thường xuyên kiểm tra nồng độ kali ở các đối tượng này.

Một vài nghiên cứu của Bepridil trong Y học

Bepridil có hiệu quả và cải thiện QOL trong rung tâm nhĩ kịch phát đa kháng thuốc

Mục tiêu: Hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng lâu dài bepridil như một chất kiểm soát nhịp và tần số đã được đánh giá toàn diện ở những bệnh nhân bị rung tâm nhĩ kịch phát kháng đa thuốc (PAF).

Phương pháp: Một cuộc khảo sát hồi cứu từ năm 1992 đến năm 2006 đã được tiến hành trên 62 bệnh nhân PAF đa kháng thuốc được điều trị bằng bepridil từ 480 bệnh nhân PAF liên tiếp. Ngoài ra, một nghiên cứu theo dõi 5 năm đã được thực hiện trên 28 trong số 62 bệnh nhân, được tiếp tục từ năm 2006 đến năm 2011. Hiệu quả của bepridil, cải thiện các triệu chứng bao gồm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (QOL), điện tâm đồ, huyết động và tác dụng phụ của nó đã được kiểm tra.

Kết quả: Trong khảo sát hồi cứu, 127 ± 44 mg bepridil được dùng trong 21 ± 18 tháng và 40,3% duy trì nhịp xoang. Việc giảm tần suất và thời gian của mỗi đợt PAF và cải thiện các triệu chứng lần lượt được ghi nhận ở 48,4, 50,0 và 93,5% trong số 62 bệnh nhân. Xoắn đỉnh có thể đảo ngược (TdP) xảy ra ở hai phụ nữ lớn tuổi. Nhịp tim chậm và rối loạn chức năng gan phát triển ở mỗi bệnh nhân.

Trong nghiên cứu tiếp theo, 100 ± 20 mg bepridil đã được đưa ra. Nhịp xoang được duy trì ở 13 bệnh nhân. Mặc dù sự xuất hiện của PAF vẫn tiếp tục ở 14 bệnh nhân, các triệu chứng và chất lượng cuộc sống của họ đã được cải thiện. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận ở tất cả 28 bệnh nhân của nghiên cứu tiếp theo.

Kết luận: Bepridil có hiệu quả kiểm soát nhịp ở 40% bệnh nhân PAF kháng các thuốc chống loạn nhịp khác. Ngay cả ở những người không duy trì được nhịp xoang, việc tiếp tục sử dụng bepridil liều thấp đã cải thiện các triệu chứng và QOL của họ với ít tác dụng phụ. Bepridil đáng để quay lại sử dụng.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Bepridil, truy cập ngày 18 tháng 3 năm 2023.
2. Pubchem, Bepridil, truy cập ngày 18 tháng 3 năm 2023.
3. Shamoto, A., Chishaki, A., Tsuchihashi-Makaya, M., Chishaki, H., Takemoto, M., Mukai, Y., Inoue, S., & Sunagawa, K. (2012). Bepridil is effective and improves QOL in multidrug-resistant paroxysmal atrial fibrillation. Journal of cardiovascular medicine (Hagerstown, Md.), 13(11), 747–754.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội