Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Almotriptan

Tên danh pháp theo IUPAC

N,N-dimethyl-2-[5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethanamine

Nhóm thuốc

Thuốc chống đau nửa đầu

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N02 – Thuốc giảm đau

N02C – Các thuốc chống đau nửa đầu

N02CC – Thuốc chủ vận Serotonin (5HT1) có chọn lọc

N02CC05 – Almotriptan

Phân loại nguy cơ cho phụ nữ có thai

C

Mã UNII

1O4XL5SN61

Mã CAS

154323-57-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C17H25N3O2S

Phân tử lượng

335.5

Cấu trúc phân tử

Almotriptan là một hợp chất indol có nhóm 2-(dimetylamino)etyl ở vị trí thứ 3 và nhóm (pyrrolidin-1-ylsulfonyl)metyl ở vị trí thứ 5.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 64.8 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 538.7 ± 60.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3 ± 0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: 0.121 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 9.55

Chu kì bán hủy: 3 – 4 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 35%

Cảm quan

Almotriptan là một loại bột kết tinh màu trắng đến hơi vàng, hòa tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 6.25 mg; 12.5 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén almotriptan nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh nắng mặt trời trực tiếp.

Nguồn gốc

Almotriptan là một loại thuốc triptan do Almirall phát hiện và phát triển để điều trị chứng đau nửa đầu nặng. Thuốc đã được cấp bằng sáng chế vào năm 1992 và được chấp thuận cho sử dụng y tế vào năm 2000.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Almotriptan là một chất chủ vận thụ thể 5-hydroxytryptamine chọn lọc được chỉ định để điều trị cấp tính các cơn đau nửa đầu có hoặc không có aura ở người lớn. Almotriptan không được dùng để điều trị dự phòng chứng đau nửa đầu hoặc sử dụng để kiểm soát chứng đau nửa đầu do liệt nửa người hoặc chứng đau nửa đầu với Aura thân não.

Giống như tất cả các triptan, almotriptan có ái lực cao và đặc hiệu với các thụ thể serotonin 5-HT1B/1D, dẫn đến co mạch của các mạch máu sọ (não) và do đó ảnh hưởng đến sự phân phối lại lưu lượng máu. Almotriptan làm tăng đáng kể lưu lượng máu não và giảm lưu lượng máu qua các mạch máu ngoài não và hoạt tính này ở người tương quan với việc giảm đau nửa đầu.

Mặc dù almotriptan ảnh hưởng đến các mạch máu sọ, nhưng một liều tiêu chuẩn và duy nhất của almotriptan không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với huyết áp hoặc nhịp tim ở cả những người khỏe mạnh trẻ tuổi và cao tuổi. Ở liều lớn hơn, almotriptan dường như làm tăng nhẹ huyết áp nhưng không vượt quá mức độ phù hợp về mặt lâm sàng.

Ngoài việc gây co mạch, dữ liệu thực nghiệm từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy almotriptan còn kích hoạt các thụ thể 5-HT1 trên các đầu tận cùng ngoại vi của dây thần kinh sinh ba chi phối các mạch máu sọ, điều này cũng có thể góp phần vào tác dụng chống đau nửa đầu của almotriptan ở người.

Mặt khác, almotriptan có ái lực yếu với các thụ thể 5-HT1A, 5-HT5A và 5-HT7 và không có ái lực đáng kể hoặc hoạt tính dược lý ở các phân nhóm thụ thể 5-HT2, 5-HT3 hoặc 5-HT4 hoặc ở alpha1-, alpha2- hoặc beta-adrenergic, dopamine1; dopamin2; thụ thể muscarinic hoặc benzodiazepine.

Ứng dụng trong y học

Điều trị đau nửa đầu và các triệu chứng kèm theo

Almotriptan được kê toa để điều trị giai đoạn đau đầu cấp tính của các cơn đau nửa đầu có hoặc không có tiền triệu .

Hiệu quả và khả năng dung nạp của almotriptan đã được nghiên cứu trong nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát với tổng số hơn 4800 người trưởng thành bị đau nửa đầu vừa hoặc nặng.

Hiệu quả của nó hiệu quả hơn đáng kể so với giả dược và làm giảm buồn nôn, chứng sợ ánh sáng và chứng sợ âm thanh liên quan đến các cơn đau nửa đầu.

Almotriptan có hiệu quả tương tự như liều tiêu chuẩn của sumatriptan-một loại thuốc triptan khác và ít tác dụng phụ hơn.

Almotriptan mang lại hiệu quả nhanh chóng và bền vững, đặc biệt khi được dùng sớm trong cơn đau nửa đầu. Các đặc điểm lâm sàng của nó so sánh thuận lợi với các triptan khác, đặt nó ở vị trí cao trong danh sách các lựa chọn điều trị khi xem xét cả hiệu quả và khả năng dung nạp.

Đau nửa đầu tiền đình

Trong một nghiên cứu ở 26 đối tượng mắc chứng đau nửa đầu tiền đình (các cơn chóng mặt xảy ra ở >50% các cơn đau nửa đầu), Almotriptan 12,5 mg ( dùng trong 1 giờ kể từ khi bắt đầu chóng mặt ) đã được đánh giá .

Kết quả là 10 bệnh nhân được báo cáo là hết chóng mặt hoàn toàn, 5 bệnh nhân giảm hơn 50% và 3 bệnh nhân giảm các cơn chóng mặt dưới 50%.

Almotriptan vừa an toàn vừa hiệu quả ở bệnh nhân đau nửa đầu tiền đình, nhưng nhận thấy sự cần thiết của một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát lớn hơn.

Điều trị đau nửa đầu ở thanh thiếu niên

Nhóm triptans được coi là có hiệu quả trong việc làm giảm cơn đau

nửa đầu cấp tính ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Almotriptan là loại triptan đường uống duy nhất được phê duyệt ở Hoa Kỳ để điều trị chứng đau nửa đầu ở thanh thiếu niên từ 12 đến 17 tuổi.

Hiệu quả đã được chứng minh đối với Almotriptan trong một số nghiên cứu ở thanh thiếu niên bị chứng đau nửa đầu (có hoặc không có tiền triệu). Một nghiên cứu thử nghiệm nhỏ, nhãn mở đã báo cáo rằng nó giúp giảm đau nhanh chóng ở 13 trong số 15 thanh thiếu niên từ 11–17 tuổi.

Đau nửa đầu do kinh nguyệt

Kinh nguyệt là một trong những nguyên nhân chính gây ra chứng

đau nửa đầu ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ. Chứng đau nửa đầu

do kinh nguyệt có xu hướng nghiêm trọng hơn, kéo dài hơn và gây tàn

tật nhiều hơn so với chứng đau nửa đầu không do kinh nguyệt.

Almotriptan đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị chứng đau nửa đầu do kinh nguyệt, dựa trên một số nghiên cứu và phân tích sau đại học.

Điều trị đau nửa đầu cho các bệnh nhân không đáp ứng với các triptan khác hoặc chưa từng dung các triptan

Almotriptan được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân chưa từng dùng triptan, với tỷ lệ không đau kéo dài và không có tác dụng phụ là 33,7% được báo cáo đối với những bệnh nhân dùng Almotriptan như triptan đầu tiên của họ, tương tự như 32,1% ở những bệnh nhân đã từng dùng triptan bệnh nhân.

ALT cũng đã được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân đáp ứng kém với sumatriptan. Trong một nghiên cứu với 198 người không đáp ứng với sumatriptan, ALT 12,5 mg giúp giảm đau tốt hơn đáng kể trong 2 giờ.

Dược động học

Hấp thu

Almotriptan được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng là 70%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1,5–4 giờ sau khi uống. Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu và dược động học của thuốc tuyến tính gấp 16 lần liều tiêu chuẩn.

Phân bố

Thể tích phân bố của almotriptan dao động từ 180 đến 200 L. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là 35%.

Chuyển hóa

Almotriptan được chuyển hóa theo một con đường phụ (flavin monooxygenase) và hai con đường chính (qua trung gian MAO với khoảng 27% liều dùng và qua trung gian CYP P450 với khoản 12% liều dùng).

Trong đó, các enzym MAO-A chịu trách nhiệm chuyển hóa almotriptan thành axit indoleacetic. Còn CYP3A4 và CYP2D6 xúc tác quá trình hydroxyl hóa vòng pyrrolidine thành chất trung gian, sau đó tiếp tục oxy hóa bởi aldehyte dehydrogenase thành dẫn xuất axit gamma-aminobutyric. Cả hai chất chuyển hóa này đều không có hoạt tính.

Thải trừ

Almotriptan được thải trừ chủ yếu qua thận (khoảng 75% liều uống), với khoảng 40% liều dùng bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Đồng thời, khoảng 13% liều dùng được bài tiết qua phân, cả dạng không đổi và dạng chuyển hóa.

Thời gian bán thải của thuốc là 3 – 4 giờ. Độ thanh thải qua thận ở người khỏe mạnh là 57 L/h, hoặc 34,2 L/h ở người suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine từ 31 đến 71 mL/phút) và 9,8 L/h ở người suy thận nặng (độ thanh thải creatinine từ 10 đến 30 mL/phút).

Độc tính ở người

Almotriptan thường được dung nạp tốt. Hầu hết các biến cố bất lợi đều có cường độ nhẹ và thoáng qua, không gây ra hậu quả lâu dài. Các tác dụng bất lợi thường gặp khi sử dụng almotriptan bao gồm: Nhức đầu, buồn nôn, cảm giác ngứa ran hoặc nóng rát, khô miệng.

Các biến cố nghiêm trọng về tim, bao gồm nhồi máu cơ tim, là cực kỳ hiếm và hầu hết đã được ghi nhận ở những bệnh nhân có các yếu tố rủi ro dự đoán bệnh động mạch vành (CAD). Các biến cố được ghi nhận bao gồm co thắt động mạch vành, thiếu máu cục bộ cơ tim thoáng qua, nhồi máu cơ tim, nhịp nhanh thất và rung thất.

Tính an toàn

Người cao tuổi

Độ thanh thải toàn phần và thận, và lượng thuốc bài tiết qua nước tiểu ở những người cao tuổi khỏe mạnh (65 – 76 tuổi) thấp hơn so với những người trẻ tuổi khỏe mạnh (19 – 34 tuổi), dẫn đến thời gian bán hủy dài hơn (3,7 giờ so với 3,2 giờ) và diện tích dưới đường cong (AUC) trong huyết tương cao hơn 25%. Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Trẻ em

Dược động học của thuốc chưa được đánh giá ở bệnh nhi.

Giới tính

Dược động học của thuốc không có sự khác biệt đáng kể giữa hai giới.

Suy gan

Dược động học của thuốc chưa được đánh giá ở những người bệnh suy gan. Tuy nhiên dựa trên cơ chế thanh thải almotriptan đã biết, mức giảm tối đa về độ thanh thải almotriptan do suy gan dự kiến là 60%.

Suy thận

Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương tăng 80% ở những bệnh nhân suy thận.

Ung thư

Khả năng gây ung thư của almotriptan được đánh giá bằng đường uống trong tối đa 103 tuần ở chuột nhắt với mức liều lên đến 250 mg/kg/ngày và ở chuột cống trong tối đa 104 tuần với mức liều lên đến 75 mg/kg/ngày. Những liều này có liên quan đến mức AUC lần lượt là khoảng 40 và 78 lần, ở chuột nhắt và chuột cống, tương đương với AUC ở người nhận liều khuyến cáo là 25 mg/ngày.

Do tỉ lệ tử vong cao ở cả 2 nghiên cứu, nên tất cả các con chuột đều bị chết từ tuần 96 – 98. Tuy nhiên, không có sự gia tăng khối u liên quan đến việc sử dụng almotriptan.

Đột biến

Almotriptan không gây đột biến dù có hoặc không có hoạt động trao đổi chất trong hai xét nghiệm đột biến gen Ames và xét nghiệm ung thư hạch chuột thymidine locus in vitro. Hơn nữa, almotriptan cũng không gây clastogen ở chuột trong thử nghiệm vi nhân in vivo. Ngoài ra, thuốc tạo ra phản ứng dương tính yếu không rõ ràng trong các thử nghiệm di truyền tế bào in vitro của tế bào lympho ở người.

Sinh sản

Khi chuột cống dùng almotriptan bằng đường uống trước và trong khi giao phối và cho đến khi làm tổ ở liều 25, 100 và 400 mg/kg/ngày, đã có sự kéo dài chu kỳ động dục ở liều 100 mg/kg/ngày (gấp 40 lần liều khuyến cáo hàng ngày tối đa cho người là 25 mg). Tuy nhiên, không có ảnh hưởng nào đến khả năng sinh sản được ghi nhận ở chuột cống cái ở liều 25 mg/kg/ngày (gấp 10 lần liều khuyến cáo tối đa hằng ngày cho người).

Khi almotriptan được dùng bằng đường uống cho chuột cống mang thai trong suốt thời kỳ hình thành cơ quan ở các liều 125, 250, 500 và 1000 mg/kg/ngày, có sự gia tăng tỉ lệ chết phôi ở liều cao nhất (AUC gấp khoảng 958 lần so với liều khuyến cáo tối đa hằng ngày cho người). Tỉ lệ biến đổi xương của thai nhi tăng (giảm cốt hóa) cũng được ghi nhận ở mức liều lớn hơn 125 mg/kg/ngày (gấp 80 lần so với liều khuyến cáo tối đa hằng ngày cho người).

Các nghiên cứu tương tự trên thỏ với mức liều 5, 20 và 60 mg/kg/ngày cũng cho thấy khả năng gây chết phôi cao.

Khi dùng almotriptan cho chuột trong thời kỳ mang thai và cho con bú với liều 25, 100 và 400 mg/kg/ngày, thời gian mang thai tăng lên và kích thước lứa đẻ cũng như trọng lượng cơ thể chuột con giảm ở liều cao. Trọng lượng con non giảm kéo dài trong thời kỳ cho con bú. Mức không có tác dụng được quan sát thấy là 100 mg/kg/ngày (gấp 40 lần liều khuyến cáo tối đa hằng ngày cho người).

Tương tác với thuốc khác

Thuốc ức chế MAO (monoamine oxidase): Dùng đồng thời almotriptan và moclobemide (150 mg, 2 lần trong 8 ngày) làm giảm 27% độ thanh thải của almotriptan.

Propranolol: Dùng đồng thời almotriptan và propranolol (80 mg, 2 lần trong 7 ngày) không có sự thay đổi đáng kể về dược động học của almotriptan.

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc: Dùng đồng thời almotriptan và fluoxetin (60 mg/1 ngày trong 8 ngày) – chất ức chế mạnh CYP2D6, không ảnh hưởng đến độ thanh thải của almotriptan nhưng nồng độ tối đa của almotriptan trong huyết tương tăng lên 18%. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa lâm sàng.

Verapamil: Dùng đồng thời almotriptan và verapamil (viên giải phóng kéo dài 120 mg trong 7 ngày) – chất ức chế mạnh CYP3A4, làm tăng 20% diện tích dưới đường cong và 24% nồng độ almotriptan tối đa trong huyết tương. Tuy nhiên, cả hai sự thay đổi này đều không có ý nghĩa lâm sàng.

Ketoconazole và các chất ức chế mạnh CYP3A4 khác: Dùng đồng thời almotriptan và ketoconazole (400 mg/1 ngày trong 3 ngày) làm tăng khoảng 60% diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc.

Lưu ý khi sử dụng Almotriptan

Almotriptan chỉ nên được sử dụng khi đã có chẩn đoán rõ ràng về chứng đau nửa đầu.

Cũng như các triptan khác, không nên sử dụng almotriptan cho bệnh nhân có tiền sử, triệu chứng hoặc dấu hiệu nhận biết của bệnh thiếu máu cơ tim (đau thắt ngực, đau thắt ngực Prinzmetal, nhồi máu cơ tim, thiếu máu cục bộ thầm lặng) hoặc tăng huyết áp nặng và tăng huyết áp nhẹ hoặc trung bình không kiểm soát được.

Các chống chỉ định khác là tai biến mạch máu não trước đó (CVA) hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA), bệnh mạch máu ngoại vi, suy gan nặng, sử dụng đồng thời ergotamine, các dẫn xuất ergotamine (bao gồm cả methysergide) và các chất chủ vận 5-HT1B/D khác.

Almotriptan không nên dùng cho bệnh nhân đau nửa đầu do liệt nửa người hoặc chứng đau nửa đầu với aura thân não.

Tính an toàn và hiệu quả của viên nén almotriptan ở bệnh nhi chưa được thiết lập. Do đó, almotriptan không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Ở người bệnh suy gan và suy thận nặng, độ thanh thải của almotriptan dự kiến giảm 60%. Do đó, liều tối đa hằng ngày không được vượt quá 12,5 mg trong khoảng 24 giờ và nên sử dụng liều khởi đầu là 6,25 mg.

Một vài nghiên cứu của Almotriptan trong Y học

Cải thiện sự hài lòng của bệnh nhân và tiến triển cơn đau với almotriptan trong chứng đau nửa đầu

Cơ sở/mục tiêu: Nghiên cứu START là một nghiên cứu quan sát thực hành tổng quát quy mô lớn liên quan đến 400 bệnh nhân mắc chứng đau nửa đầu.

Với cỡ mẫu lớn, một phân tích phụ đã được lên kế hoạch để xác định xem có bất kỳ đặc điểm/hành vi nào của bệnh nhân có thể giúp dự đoán/giải thích các phản ứng quan sát được trong nghiên cứu này hay không, điều này chứng minh rằng almotriptan được sử dụng sớm khi cơn đau còn nhẹ đã cải thiện đáng kể kết quả liên quan đến cơn đau so với điều trị không sớm/không nhẹ.

Phương pháp: Phân tích phụ được lên kế hoạch trước này đã đánh giá tác động của các yếu tố dự đoán về sự hài lòng của bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc, việc uống thuốc bị trì hoãn, v.v. đối với các tiêu chí đau chính của nghiên cứu START.

Kết quả: Bệnh nhân trước đây đã thử trung bình 2,5 loại thuốc để giảm đau nửa đầu và hiện đang dùng trung bình 1,4 loại thuốc. Almotriptan đã được thử bởi 21% mẫu và vẫn đang được sử dụng bởi 83% trong nhóm phụ này.

Sự hài lòng về điều trị ở nhóm bệnh nhân dùng almotriptan cao hơn so với ở những người chưa từng dùng almotriptan (p < 0,001) và điều này có thể giải thích tại sao nhóm này có tỷ lệ tiếp tục điều trị cao nhất trong tất cả các loại thuốc được đánh giá.

Sau khi hoàn thành nghiên cứu, sự hài lòng của bệnh nhân ở nhóm điều trị sớm/nhẹ cao hơn so với nhóm không điều trị sớm/không nhẹ (p = 0,049). Nhiều bệnh nhân trì hoãn dùng almotriptan, mặc dù đã được hướng dẫn khác. Bệnh nhân báo cáo rằng điều này chủ yếu là do họ tin rằng họ chỉ nên dùng thuốc trong trường hợp cơn đau nửa đầu nghiêm trọng và/hoặc để đảm bảo rằng các triệu chứng chắc chắn là do chứng đau nửa đầu.

Những hạn chế của thử nghiệm bao gồm thiết kế mở, quan sát và số lượng nhỏ các cá nhân đã điều trị được cơn đau nửa đầu của họ trong vòng 1 giờ khi nó vẫn còn nhẹ.

Kết luận: Almotriptan làm tăng sự hài lòng của bệnh nhân, đặc biệt khi dùng sớm. Hành động tiếp theo là cần thiết để tăng sự tuân thủ của bệnh nhân với chế độ điều trị sớm để cải thiện kết quả lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Díaz-Insa, S., Vila, C., & McGown, C. C. (2011). Improved patient satisfaction and pain evolution with almotriptan in migraine: a primary care study. Current medical research and opinion, 27(3), 559–567.
2. Drugbank, Almotriptan, truy cập ngày 20 tháng 2 năm 2023.
3. Pubchem, Almotriptan, truy cập ngày 20 tháng 2 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội