Phương pháp bào chế nhũ tương nhỏ mắt Indomethacin

Nhũ tương nhỏ mắt indomethacin với công dụng điều trị viêm mắt, chống co đồng tử, nề giác mạc đã được lưu hành trên thị trường từ lâu. Bài viết này, nhà thuốc Ngọc Anh sẽ trình bày về công thức bào chế nhũ tương nhỏ mắt indomethacin 0,05 %.

Công thức bào chế

Nhũ tương nhỏ mắt indomethacin hiện có nhiều công thức bào chế khác nhau nhưng công thức dưới đây đã được nghiên cứu, chứng minh mang lại hiệu quả tốt nhất nên được sử dụng rộng rãi trong qui mô phòng thí nghiệm cũng như qui mô công nghiệp:

• Indomethacin                                           0,05 g
• Miglyol 810( Triglycerid mạch trung bình)    5 g
• Tween 80                                                 3 g
• Span 80                                                  1,5 g
• Acid boric                                                0,05 g
• Natri borat                                              0,25 g
• Glycerin                                                  5,00 g
• Thuỷ ngân phenyl borat                           0,002 g
• Nước cất pha tiêm  vừa đủ                       100 ml

Đặc điểm tính chất, tác dụng của mỗi thành phần

Khi tiến hành nghiên cứu công thức bào chế nào ngoài việc cần tìm hiểu và lựa chọn tá dược phù hợp với đặc điểm tính chất của dược chất còn phải lựa chọn tá dược không có tác dụng dược lí riêng hoặc có tác dụng hiệp đồng với dược chất.

Indomethacin

Indomethacin là bột kết tinh màu trắng đến vàng, không mùi hay ít mùi. Là chất thực tế không tan trong nước, tan trong cloroform, hơi tan trong ethanol 96% và ether.

Trong công thức trên, indomethacin là dược chất với vai trò là thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng trong phẫu thuật tại mắt và trong một số trường hợp điều trị hậu phẫu như chống viêm sau phẫu thuật đục thuỷ tinh thể hay một vài phẫu thuật tiền phòng, ức chế co đồng tử, giảm đau sau phẫu thuật giác mạc.

Miglyol 810( Triglycerid mạch trung bình)

Triglycerid mạch trung bình được dùng làm dung môi bào chế nhiều dạng thuốc, trong đó có nhũ tương. Triglycerid mạch trung bình là sản phẩm được cất phân đoạn từ dầu thực vật, gồm có hỗn hợp các triglycerid mạch ngắn và trung bình của các acid béo. Đây là chất có độ nhớt thấp hơn độ nhớt cảu dầu thực vật, giải phóng thuốc tốt hơn, cơ thể dung nạp tốt hơn.

Vai trò của Triglycerid mạch trung bình Miglyol 810 trong nhũ tương này là dung môi thân dầu hoà tan dược chất indomethacin, nhưng cần chú ý vì độ ổn định của dung môi thân dầu không cao, dễ bị ôi khét vì vậy cần chất chống oxi hoá thân dầu để hạn chế các phản ứng oxi hoá diễn ra dưới tác dụng của nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, oxi.

Tween 80

Nếu nhũ tương có tỉ lệ pha phân tán với môi trường phân tán nhỏ thì chỉ cần dùng lực gây phân tán  nhỏ cũng có thể tạo nhũ tương, nhưng trong lĩnh vực nhũ tương thuốc, có tỷ lệ pha phân tán lớn nên cần đến sự có mặt của chất nhũ hoá với vai trò hình thành và ổn định nhũ tương. Trong thực tế, các nhà sản xuất cũng thường sử dụng kết hợp các chất nhũ hoá với nhau hơn lẻ dùng đơn lẻ, trong công thức trên dùng kết hợp tween 80 với span 80.

Tween 80 là một chất diện hoạt không ion hoá, thuộc dẫn chất polyoxyethylen, có tên là polyoxyethylen sorbitan monooleat với giá trị HLB là 15. Đây là chất diện hoạt thân nước, không tương kỵ với các chất diện hoạt ion hoá hay các ion nhiều hoá trị, ít gây kích ứng và độc tính cũng thấp.

Span 80

Span 80 cũng là chất nhũ hoá không ion hoá, có tên khác là sorbitan monooleat với giá trị HLB là 4,3. Đây là chất diện hoạt thân dầu không ion hoá với những đặc điểm kể trên như tween 80. Span 80 cùng với tween 80 tạo ra hỗn hợp chát nhũ hoá với tỉ lệ của tween nhiều hơn nên tạo nhũ tương D/N, giúp phân tán đồng nhất hai pha dầu nước với nhau. Nhũ tương có độ nhớt cao hơn dung dịch nên dạng nhỏ mắt này sẽ có sinh khả dụng cao hơn do tăng bám dính, kéo dài thời gian lưu thuốc trước giác mạc. Ngoài ra, chất nhũ hoá còn giúp dược chất khuếch tán vào màng nước mắt dễ dàng và tăng thấm qua giác mạc tốt hơn.

Acid boric và natri borat

Đây là hệ đệm giúp điều chỉnh pH của thuốc nhỏ mắt. DO niêm mạc mắt rất nhạy cảm, khi nhỏ một giọt thuốc vào mắt cũng có thể gây kích ứng. Vì vậy dùng hệ đệm boric- borat có pH khoảng 7,2 đến 7,4 để điều chỉnh pH về gần trung tính hay tốt nhất là bằng pH của nước mắt để giảm kích ứng niêm mạc. Ngoài ra nó cũng làm tăng độ tan và độ ổn định dược chất, và còn có tác dụng sát khuẩn nhất định.

Glycerin

Glycerin trong công thức nhũ tương trên có tác dụng tăng độ nhớt, góp phần tăng độ bám dính, kéo dài tác dụng của thuốc. Ngoài ra, glycerin còn là dung môi đồng tan với nước đóng vai trò điều chỉnh tỷ trọng pha nước, tăng độ ổn định cho nhũ tương. Glycerin còn hạn chế được sự ảnh hưởng của vi sinh vật trong pha nước. nhưng chú ý cần dùng hạn chế vì glycerin có tính háo ẩm.

Thuỷ ngân phenyl borat

Trong nước mắt có chứa lysozym có tác dụng sát khuẩn nhẹ nhưng khả năng ngăn ngừa sự nhiễm khuẩn từ môi trường là hạn chế. Một số yêu cầu của chất sát khuẩn trong công thức nhỏ mắt là có tác dụng diệt khuẩn nhanh khi thuốc bị tái nhiễm vi khuẩn, không độc, không gây dị ứng, không gây kích ứng mắt, bền về mặt hoá học, hoà tan tốt trong dung môi,…

Trong công thức nhũ tương trên, để hạn chế ảnh hưởng của vi sinh vật trong pha nước đã dùng chất sát khuẩn Thuỷ ngân phenyl borat. Tuy nhiên chất này có hoạt tính sát khuẩn tương đối yếu và tác dụng chậm, chú ý nếu dùng kéo dài có thể gây cặn thuỷ ngân kim loại ở mắt. Vì đây là thuốc nhỏ mắt nên khi bào chế còn cần đảm bảo độ vô khuẩn sẽ được nhắc tới ở phần sau.

Nước tinh khiết

Nước tinh khiết đóng vai trò bổ sung thể tích cho nhũ tương.

Bao bì

Đối với tất cả các dạng bào chế thì bao bì đều là thành phần quan trọng, với nhũ tương cũng vậy, với chức năng bảo quản, phân phối, hướng dẫn bệnh nhân sử dụng thuốc. Nhũ tương nhỏ mắt cần đảm bảo vô khuẩn nên thường sử dụng các chai lọ bằng chất dẻo vô khuẩn, hay bằng thuỷ tinh, kèm theo bộ phận nhỏ giọt gắn với nút chai lọ, bên ngoài được đậy kín bởi nắp lọ.

Sự khác biệt giữa nhũ tương nhỏ mắt với nhũ tương uống và dùng ngoài

Sự khác biệt lớn nhất là nhũ tương nhỏ mắt phải là các chế phẩm vô khuẩn. Thuốc phải được pha chế, đóng gói trong điều kiện môi trường, thiết bị, dụng cụ vô khuẩn và tiệt khuẩn bằng phương pháp thích hợp. Với những chế phẩm đóng gói đa liều, sau mỗi lần mở đều có khả năng nhiễm khuẩn nên trong công thức luôn cần có chất sát khuẩn để diệt chúng sau mỗi lần nhỏ.

Ngoài ra, nhũ tương nhỏ mắt cũng cần đảm bảo đẳng trương để giảm kích ứng với niêm mạc mắt.

Phương pháp bào chế nhũ tương

Có nhiều cách để nhũ hoá hai pha nước và dầu, ví dụ như kĩ thuật nhũ hoá thông thường, kĩ thuật nhũ hoá đặc biệt gồm kĩ thuật đảo pha, keo khô, tạo chất nhũ hoá trong quá trình phối hợp hai pha, lần lượt thêm vào các chất nhũ hoá,…

Nhũ tương nhỏ mắt trong bài này được điều chế bằng cách nhũ hoá thông thường: nhũ hoá hai pha dầu nước với nhau theo các bước sau:

• Chuẩn bị pha dầu: hoà tan các thành phần tan trong dầu và đun nóng đến nhiệt độ 60- 65oC
• Chuẩn bị pha nước: hoà tan các thành phần tan trong pha nước và đung nóng đến nhiệt độ 65- 70oC
• Tiệt khuẩn từng pha bằng cách lọc qua các màng lọc thích hợp hoặc với pha dầu có thể tiệt khô, pha nước có thể tiệt ẩm
• Phối hợp hai pha dầu nước trong điều kiện vô khuẩn: có thể phối hợp pha nội vào pha ngoại, hoặc phối hợp hai pha đồng thời.
• Điều chỉnh thể tích và hoàn chỉnh sản phẩm.

Kĩ thuật bào chế

Chuẩn bị đầy đủ dụng cụ bào chế qui mô phòng thí nghiệm, bào gồm: cốc có mỏ, đũa thuỷ tinh, màng lọc PTFE, màng lọc 0,2 mcm, bát sứ, chai nhựa, nhãn dán,…

Sơ đồ bào chế:

Qui trình bào chế cụ thể:

Chuẩn bị pha dầu:

• Tiệt khuẩn Miglyol ở nhiệt độ 160oC trong 2h.
• Cân lượng dược chất và tá dược như công thức.
• cho Miglyol đã tiệt khuẩn ở trên vào bát sứ, rồi thêm span đã đun nóng khoảng 70oC, hoà tan dược chất.
• Lọc qua màng lọc PTFE với kích thước lỗ xốp là 0,45 mcm.

Chuẩn bị pha nước:

• Hoà tan lần lượt acid boric, natri borat, tween 80, thuỷ ngân phenyl borat và glycerin vào cốc có mỏ chứa nước cất pha tiêm đã đun nóng đến 80oC.
• Kiểm tra pH, có thể điều chỉnh bằng HCl hoặc NaOH 1M đểpH = 5- 7. Lọc dung dịch qua màng lọc với kích thước lỗ là 0,2 mcm.

Phối hợp pha dầu vào pha nước nhờ thiết bị siêu âm để phân tán hai pha( chọn thông số thích hợp, thời gian khoảng 1 phút).

Dùng nước cất pha tiêm đã lọc qua màng 0,2 mcm để bổ sung thẻ tích, khuấy đều.

Đóng lọ chất dẻo 5ml, dán nhãn , nhãn có dòng chữ lưu ý ‘ lắc trước khi dùng”( chú ý lọ chất dẻo đã được xử lí).

Đặc điểm thành phẩm

Thành phẩm sau khi bào chế có màu trắng và đồng nhất giống như sữa. Lưu ý nhiệt độ bảo quản thường ở nhiệt độ phòng, nhỏ hơn 30OC, ít thay đổi. khi đóng thuốc nên chọn chai lọ có thể tích lớn hơn thể tích của thuốc một chút.

Công dụng và lưu ý cách sử dụng

Chế phẩm có tác dụng dụng trong phẫu thuật tại mắt và trong một số trường hợp điều trị hậu phẫu như chống viêm sau phẫu thuật đục thuỷ tinh thể hay một vài phẫu thuật tiền phòng, ức chế co đồng tử, giảm đau sau phẫu thuật giác mạc.

Cách dùng: mỗi lần nhỏ 2 giọt, sử dụng khoảng 5, 6 lần 1 ngày. Chú ý không dùng chung lọ thuốc nhỏ mắt vì dễ gây nhiễm khuẩn hơn.

Tiêu chuẩn chất lượng

Theo dược điển Việt Nam, nhũ tương cần đảm bảo tính chất khi quan sát bằng mắt thường thì phải đồng nhất và mịn như kem, chú ý nếu hai pha lỏng đã tách riêng ra và khuấy lắc cũng không thể khôi phục trạng thái đồng nhất nữa thì khi đó nhũ tương đã hỏng, không sử dụng được nữa.

Ngoài ra còn có yêu cầu về pH, định tính định lượng, giới hạn về thể tích,….

Vì đây là nhũ tương nhỏ mắt nên cần đảm bảo độ vô khuẩn.

Tài liệu tham khảo

Dược điển Việt Nam V.

Sách “Handbook of pharmaceutical excipients”.

Sách giáo trình “ Bào chế và sinh dược học” tập 1- bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội.

Xem thêm:

• Hỗn dịch uống Terpin hydrat: Công thức và phương pháp bào chế
• Hỗn dịch uống antacid: Công thức, phương pháp và kỹ thuật bào chế