Hội chứng Cornelia De Lange (CORNELIA DE LANGE SYNDROME)

Các điểm chính

Thuật ngữ

Rối loạn đa cơ quan hiếm gặp với các đặc điểm đặc trưng trên khuôn mặt, chậm tăng trưởng, suy giảm trí tuệ, khiếm khuyết chi, bất thường đường tiêu hóa, dị tật tim và rậm lông (hypertrichosis)

Hình ảnh

• Khiếm khuyết giảm chi trên (Upper limb reduction defects), chỉ có một ngón (monodactyly)
• Cằm nhỏ với môi trên/nhân trung nhô ra. Thấy rõ nhất ở mặt cắt dọc giữa mặt
• Thoát vị hoành bẩm sinh, đôi khi cả hai bên. Nhiều bất thường đường tiêu hóa khác
• Chậm tăng trưởng nặng, thường khởi phát sớm

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

• Hội chứng Fryns
• Lệch bội nhiễm sắc thể
  • Hội chứng Pallister-Killian (tetrasomy 12p dạng khảm)
  • Lặp đoạn một phần 3q
  • Trisomy 18

Bệnh học

• Ví dụ phổ biến nhất về rối loạn phức hợp cohesin hoặc bệnh lý cohesin
• NIPBL, SMC1A, SMC3, HDAC8, RAD21

Các vấn đề lâm sàng

• Kiểu hình khuôn mặt đặc trưng. Lông mày cong, mảnh (như kẻ bằng “bút chì”); nhân trung dài và nhẵn; môi mỏng; miệng hình lưỡi liềm; lông mày hợp nhất (synophrys); lông mi dài; sụp mí mắt; mắt xếch xuống; sống mũi lõm; lỗ mũi hướng ra trước; cằm nhỏ
• Phổ bệnh rộng
• Suy giảm trí tuệ (từ trung bình đến rất nặng)
• Chậm nói và chậm phát triển ngôn ngữ đáng kể (một số không nói được), điếc, co giật (11-23%)
• Kiểu hình hành vi: Tự gây thương tích, hung hăng, rối loạn giấc ngủ, hành vi tự kỷ

(Trái) Hình ảnh lâm sàng của một trẻ sơ sinh đủ tháng mắc hội chứng Cornelia de Lange (CdLS) cho thấy một số đặc điểm điển hình của hội chứng. Lưu ý, lông mày mảnh với lông mi dài, nhân trung lồi và cằm nhỏ. Ngoài ra, còn thấy rõ khiếm khuyết giảm chỉ hai bên. Khiếm khuyết chi bất đối xứng rất hay gặp. (Phải) Siêu âm 3D thai nhi mắc CdLS ở quý 3 cho thấy các dấu hiệu siêu âm điển hình, bao gồm nhân trung lồi và cằm nhỏ. Lưu ý, lông mi dài.

(Trái) Siêu âm 3D thai nhi ở quý 3 cho thấy một chi bất thường rõ rệt. Điều này, cùng với các bất thường khác và thai chậm tăng trưởng nặng, tiến triển trong quý 2 gợi ý nhiều đến CdLS. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của cùng một bệnh nhân sau sinh cho thấy khiếm khuyết giảm chi bất thường. Khiếm khuyết gợi nhớ đến dị tật bàn tay chẻ đôi (split-hand malformation). Khiếm khuyết chi trong CdLS có thể rất khác nhau, từ chi ngắn không có bàn tay cho đến khiếm khuyết bàn tay phức tạp, như ở trẻ nhỏ này. Các khiếm khuyết thường bất đối xứng.

Hội chứng Cornelia De Lange (CORNELIA DE LANGE SYNDROME)

Thuật ngữ

Các từ viết tắt

Hội chứng Cornelia de Lange (CdLS)

Từ đồng nghĩa

Brachmann-de Lange, de Lange

Định nghĩa

Rối loạn đa cơ quan hiếm gặp với các đặc điểm đặc trưng trên khuôn mặt, chậm tăng trưởng, suy giảm trí tuệ, khiếm khuyết chi, bất thường đường tiêu hóa, dị tật tim và rậm lông (hypertrichosis)

Hình ảnh

Đặc điểm chung

Manh mối chẩn đoán tốt nhất. Thai chậm tăng trưởng nặng với khuôn mặt đặc trưng, khiếm khuyết chi và bất thường tạng

Dấu hiệu trên siêu âm

• Khiếm khuyết giảm chi trên, thường nặng
• Cằm nhỏ với môi trên/nhân trung nhô ra
• Thoát vị hoành bẩm sinh (CDH): được báo cáo có liên quan, nhưng không cần để chẩn đoán
• Chậm tăng trưởng nặng, thường khởi phát sớm
• Đầu nhỏ, bất thường tim, chậm phát triển
• Khóe mắt ngắn, nhân trung nhẵn, môi trên mỏng

Thoát vị hoành bẩm sinh đơn độc

Tìm kiếm cẩn thận các dị tật khác, đặc biệt là tim

Khiếm khuyết giảm chi

Đơn độc và hội chứng

Bệnh học

Đặc điểm chung

Nguyên nhân

Hầu hết có biến thể gây bệnh ở 1 trong 5 gen cohesin

• NIPBL: Gen điều hoà Cohesin và Human Nipped-B homolog (Drosophila)
• SMC1A và SMC3: Mã hoá các thành phần cấu trúc vòng cohesin
• HDAC8 và RAD21
• Cohesin điều hòa sự gắn kết các nhiễm sắc tử chị em (sister chromatids) trong pha S; đóng vai trò rất quan trọng trong điều hòa biểu hiện gen

Di truyền học

• Di truyền trội trên NST thường
• Hầu hết các trường hợp là ngẫu nhiên (99%); các trường hợp có tính chất gia đình rất hiếm gặp

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện kiểu hình

• Kiểu hình khuôn mặt đặc trưng. Lông mày cong, mảnh (như kẻ bằng “bút chì”); nhân trung dài và nhẵn; môi mỏng; miệng hình lưỡi liềm; lông mày hợp nhất (synophrys); lông mi dài; sụp mí mắt; mắt xếch xuống; sống mũi lõm; lỗ mũi hướng ra trước; cằm nhỏ
• Khiếm khuyết chi là thành phần quan trọng, nhưng có thể thay đổi. Cánh tay ngắn/bàn tay nhỏ cho đến khiếm khuyết giảm chi nghiêm trọng, chỉ có một ngón.
• Đầu nhỏ ngắn, cổ ngắn, đường chân tóc sau thấp, đường chân tóc trước kéo dài qua trán.
• Chậm tăng trưởng, tầm vóc thấp sau sinh

• Dị tật tim (25%): Hẹp động mạch phổi, thông liên thất là hay gặp nhất
• Thoát vị hoành (CDH): Tiên lượng xấu
• Các bất thường khác của đường tiêu hóa: Ruột xoay bất thường, đại tràng đôi, xoắn manh tràng, hẹp môn vị, trào ngược

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Phổ bệnh rộng. Tử vong chu sinh → trường hợp nhẹ hơn ở người trưởng thành có khả năng sống độc lập.
• Suy giảm trí tuệ (từ trung bình đến rất nặng)
• Chậm nói và chậm phát triển ngôn ngữ đáng kể (một số không nói được), điếc, co giật (11-23%)
• Kiểu hình hành vi: Tự gây thương tích, hung hăng, rối loạn giấc ngủ, hành vi tự kỷ

Bảng kiểm chẩn đoán

Các điểm cần lưu ý

Xem xét CdLS khi phát hiện CDH kèm theo bất thường chỉ

(Trái) Hình ảnh một phần khuôn mặt của thai nhi mắc CdLS trong quý 3 cho thấy môi mỏng với nhân trung lồi và cằm tụt sau. Ngoài ra, còn thấy khiếm khuyết chi. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của một trẻ sơ sinh chết lưu mắc CdLS cho thấy một số đặc điểm của rối loạn, bao gồm lông mi dài và môi mỏng với nhân trung lồi, Trẻ sơ sinh cũng bị chậm tăng trưởng nặng.

(Trái) Hình ảnh 3D của thai nhi mắc CdLS cho thấy một khiếm khuyết chi nghiêm trọng. Bàn tay lệch về phía xương quay ra, do khiếm khuyết trục xương quay. Ngoài ra còn thấy thiếu ngón (Oligodactyly). Không có bàn tay ở cánh tay đối bên. (Phải) Hình ảnh khám nghiệm tử thi của một trẻ sơ sinh cho thấy thoát vị hoành bẩm sinh lớn ở bên phải (CDH) với gan, chiếm gần như toàn bộ ngực phải. Luôn cần phải xem xét CdLS khi phát hiện CDH kèm theo bất thường chi.

(Trái) Siêu âm thai nhi mắc CdLS ở quý 3 cho thấy 1 trong các đặc điểm điển hình của hội chứng: Lông mi dài. Rậm lông (hypertrichosis) rất hay gặp với lông mày hợp nhất (synophrys) và tóc mọc trên trán. Ở mặt cắt vành, có thể dễ dàng thấy lông mi dài trên siêu âm. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của trẻ đủ tháng mắc CdLS cho thấy các đặc điểm của rậm lông. Lưu ý, lông mi dài lài, lông mày hợp nhất và tóc mọc trên trán. Ngoài ra, còn thấy nhân trung lồi và cằm nhỏ.

(Trái) Các đặc điểm điển hình trên khuôn mặt của trẻ sơ sinh chết lưu mắc CdLS. Có tình trạng rậm lông, nhưng lông mày mảnh, mịn rõ rệt. Lông mi dài đặc trưng. Không thấy khoé mắt ngoài hướng xuống và các nếp nhăn dưới hốc mắt. Môi mỏng, nhân trung lồi, cằm nhỏ. (Phải) Hình ảnh khuôn mặt nhìn từ bên của cùng một đứa trẻ sau sinh. Tai có vẻ lớn, chủ yếu là do đầu nhỏ. Ngoài ra, còn thấy nhân trung lồi và cằm nhỏ.

(Trái) Lưu ý, các đặc điểm kiểu hình tương tự ở trẻ sơ sinh không liên quan này. Lông mày mảnh, mịn như kẻ bằng bút chì và lông mi dài, đặc biệt rõ ràng. Lưu ý, khiếm khuyết chi nghiêm trọng bất đối xứng. (Phải) Hình ảnh thai nhi mắc CdLS ở quý 3. Hình ảnh 3D thường được dùng trong những trường hợp này để giúp đánh giá các đặc điểm kiểu hình trong hội chứng đa dị tật. Thấy rõ trán lồi, nhân trung lồi và cằm nhỏ. Thậm chí, cũng có thể thấy lông mi dài vào cuối quý 3.

(Trái) Siêu âm quý 2 cho thấy chi trên của thai nhi bị CdLS. Lưu ý, chỉ thấy một ngón (monodactyly). Chi đối bên không có ngón hoặc xương dài đoạn xa. Khiếm khuyết chi bất đối xứng này rất phổ biến. (Phải) Hình ảnh một trẻ sơ sinh đủ tháng chết lưu mắc CdLS cho thấy cằm nhỏ đáng kể. Lưu ý, loại khiếm khuyết giảm chi chỉ có một ngón khá điển hình. Cũng có thể thấy mẩu da thừa.

Hình 13.28 Hội chứng Cornelia de Lange (22 tuần tuổi). (A) Hình ảnh siêu âm 2D mặt cắt dọc giữa cho thấy phù da trán; (B) Hình ảnh siêu âm 3D dựng hình bề mặt của khuôn mặt cho thấy nhân trung dài và lỗ mũi hướng ra trước (đầu mũi tên); với đường gờ trên trán (mũi tên) tương ứng với phù da trán của (A) và (C); cằm nhỏ vừa phải; tóc (h) trên xương chẩm (không có trong các trường hợp bình thường ở tuổi thai này). (C) Thai nhi sau khi đình chỉ thai nghén; mũi tên và đầu mũi tên như ở (A) và (B). Các mũi tên màu đen chỉ vào sự xuất hiện sớm của lông mày đã gặp nhau ở đường giữa (synophrys). (D) Hình ảnh 3D dựng hình bề mặt của ngón tay cong (clinodactyly) (mũi tên); (E) xác nhận khi khám nghiệm tử thi (mũi tên)

Hình 13.29 Hội chứng Cornelia de Lange (27 tuần tuổi). Một trường hợp khác, thấy rõ lông mi dài (mũi tên) lúc 27 tuần tuổi. (A) Hình ảnh siêu âm 3D khuôn mặt thai nhi; (B) Siêu âm 2D.

Tài liệu tham khảo

1. Sarogni P et al: Cornelia de Lange syndrome: from molecular diagnosis to therapeutic approach. J Med Genet. 57(5):289-95, 2020
2. Dowsett L et al: Cornelia de Lange syndrome in diverse populations. Am J Med Genet A. 179(2):150-8, 2019
3. Kline AD et al: Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Genet. 19(10):649-66, 2018
4. Avagliano L et al: Cornelia de Lange syndrome: to diagnose or not to diagnose in utero? Birth Defects Res. 109(10):771-7, 2017