Hội chứng Beckwith–Wiedemann (BECKWITH-WIEDEMANN SYNDROME)

Các điểm chính

Thuật ngữ

Rối loạn dấu ấn gen (Imprinting) với các đặc điểm chính, bao gồm thai to, lưỡi to và thoát vị rốn

Hình ảnh

• Lưỡi to là đặc điểm hay gặp nhất. Liên tục thè lưỡi trong khi khám và không ngậm được miệng
• Thận to nhưng vẫn giữ được cấu trúc bình thường
• Gan to, thường gặp
• Chu vi bụng lớn: Kết hợp thận to và gan to
• Thoát vị rốn, thường nhỏ
• Loạn sản trung mô bánh nhau (Placental mesenchymal dysplasia)

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

Thai to liên quan đến bệnh đái tháo đường của mẹ

Bệnh học

• Rối loạn nhiều gen do thay đổi thượng di truyền (epigenetic alterations) ở gen hòa tăng trưởng ở 11p15.5
• 10-15% có tính chất gia đình và di truyền trội trên NST thường
• 10-20% với 2 NST cùng nguồn gốc từ bố (paternal uniparental disomy)

Các vấn đề lâm sàng

• Tần suất tăng trong song thai đồng hợp tử
• Tỷ lệ trẻ mắc hội chứng Beckwith-Wiedemann được báo cáo gia tăng khi được sinh
• ra từ các cặp vợ chồng cần nhờ tới các công nghệ hỗ trợ sinh sản khác nhau
• Hạ đường huyết sơ sinh, thường nặng
• Khó khăn về đường thở; có khả năng đe dọa tính mạng khi sinh nếu lưỡi rất to
• Tăng nguy cơ mắc các khối u phôi thai, bao gồm u Wilms, u nguyên bào gan, u nguyên bào thần kinh, sarcoma cơ vân, ung thư biểu mô vỏ thượng thận

(Trái) Hình ảnh lâm sàng của một trẻ sơ sinh đủ tháng mắc hội chứng Beckwith Wiedemann (BWS) cho thấy một số đặc điểm đặc trưng của rối loạn này. Lưu ý, thai to với bụng lồi ra thứ phát do gan và thận to đáng kể. Có lưỡi to với lưỡi thè ra từ miệng. Dái tai hếch lên làn và có nếp nhăn ngang. (Phải) Siêu âm 3D cho thấy khuôn mặt của thai nhi 32 tuần tuổi mắc BWS. Lưu ý, miệng lớn với lưỡi thè ra do lưỡi to.

(Trái) Hình ảnh siêu âm mặt cắt vành của thai nhi 24 tuần tuổi mắc BWS cho thấy bụng rất to do thận lớn (> bách phân vị thứ 95) và gan to (Phải) Mặt cắt ngang bụng của thai to cho thấy các đặc điểm cổ điển của BWS, bao gồm thoát vị rốn, thận to, tăng âm nhẹ (> bách phân vị thứ 95 so với tuổi thai) và gan to với gan kéo dài vào khung chậu trên mặt cắt vành

Hội chứng BECKWITH-WIEDEMANN (BECKWITH-WIEDEMANN SYNDROME)

Thuật ngữ

Từ viết tắt

Hội chứng Beckwith-Wiedemann (BWS)

Định nghĩa

Rối loạn dấu ấn gen đặc trưng bởi thai to, tăng sản nửa người (hemihyperplasia), lưỡi to, khiếm khuyết thành bụng, dễ mắc u phôi thai và hạ đường huyết sơ sinh

Hình ảnh

Đặc điểm chung

• Manh mối chẩn đoán tốt nhất. Thai to so với tuổi, thận to, thoát vị rốn, lưỡi thè ra trên siêu âm quý 2

Dấu hiệu trên siêu âm

• Lưỡi to (97%).
  • Liên tục thè lưỡi khi khám và không ngậm được miệng. Thường thấy trong quý 3.
  • Đa ối vì không nuốt được nước ối do lưỡi to
• Thận to nhưng vẫn giữ được cấu trúc bình thường
• Gan to, thường gặp
• Thai to (88%). Chu vi bụng lớn: Kết hợp giữa thận to và gan to
• Thoát vị rốn, thường nhỏ. Có thể chỉ là thoát vị rốn không chứa tạng.
• Loạn sản trung mô bánh nhau (19%). Nhau thai dày dạng nang.

Khuyến nghị về hình ảnh

Công cụ chẩn đoán hình ảnh tốt nhất. Sử dụng siêu âm 3D/4D để đánh giá tốt hơn các đặc điểm trên khuôn mặt. Tìm kiếm các dấu hiệu kín đáo, bao gồm nếp nhăn ở dái tai (earlobe creases) và lỗ gờ luân sau (posterior helical pits) cũng như lưỡi to.

Chẩn đoán phân biệt

Thai to liên quan đến đái tháo đường của mẹ

• Thai to có thể gặp trong đái tháo đường thai kỳ hoặc đái tháo đường trước khi mang thai được kiểm soát kém
• Đái tháo đường trước khi mang thai mà kiểm soát kém cũng làm tăng nguy cơ dị tật tim, thần kinh trung ương và các chi
• Thoát vị rốn ít gặp trong bệnh phôi thai do đái tháo đường

Các hội chứng tăng trưởng quá mức hiếm gặp khác

• Hội chứng Simpson-Golabi-Behmel
  • Lưỡi to, đa ối, bất thường sọ-mặt, bao gồm mũi rộng, các tạng to, thoát vị hoành bẩm sinh, thoát vị rốn, thừa ngón sau trục
  • Các dấu hiệu sau sinh khác bao gồm khuôn mặt thô, bất thường khẩu cái, các vấn & về răng, núm vú thừa, cơ quan sinh dục bất thường
  • Rối loạn di truyền lặn liên kết NST X
• Hội chứng Sotos
  • Tăng nguy cơ trisomy 21 trên xét nghiệm sàng lọc huyết thanh, thai to, đầu to, các bất thường hệ thần kinh trung ương, bao gồm giãn não thất và bất sản thể chai, đa ối
  • Các bất thường sau sinh khác bao gồm đầu như quả lê ngược (inverted pear-like head) với các đặc điểm đặc trưng trên khuôn mặt, khuyết tật học tập
  • Rối loạn di truyền trội trên NST thường
• Hội chứng Weaver
  • Các bất thường xương, bao gồm tật co rút gập ngón tay (camptodactyly), bàn chân khoèo và co cứng khớp (arthrogryposis)
  • Khóc yếu, giọng khàn như trẻ sơ sinh; chậm phát triển các kỹ năng vận động, chẳng hạn như ngồi, đứng và đi trong giai đoạn đầu thời thơ ấu
  • Rối loạn di truyền trội trên NST thường
• Hội chứng Perlman
  • Hay còn gọi là u mô thừa thận (renal hamartomas), bệnh u nguyên bào thận (nephroblastomatosis) và bệnh khổng lồ thai nhi (fetal gigantism)
  • Đầu to, thai to, đa ối và hạ đường huyết
  • Các đặc điểm riêng biệt trên khuôn mặt, bao gồm mắt sâu, sống mũi lõm, môi trên cong và đầu to, giúp phân biệt với BWS

Thoát vị rốn, đơn độc hoặc hội chứng

• Thai to rất hiếm gặp; thai thường chậm tăng trưởng hoặc tăng trưởng bình thường
• Tăng nguy cơ lệch bội
• Các dị tật kèm theo khác thường gặp trong các trường hợp hội chứng, đặc biệt là bất thường tim
• Thoát vị rốn có kích thước khác nhau; có thể là “khổng lồ”

Bệnh học

Đặc điểm chung

• Nguyên nhân
  • Rối loạn nhiều gen do thay đổi thượng di truyền (epigenetic alterations) ở gen điều hòa tăng trưởng ở 11p15.5
    • Nhiều gen in dấu ở vùng này
    • In dấu gen là 1 trong những cơ chế thượng di truyền quan trọng nhất trong việc điều hòa và hoạt động của gen thông qua quá trình methyl hóa cũng như sửa đổi các protein histone và nonhistone
    • Các gen in dấu duy trì kiểu methyl hóa của chúng trong suốt quá trình phát triển và biểu hiện khác nhau tùy thuộc vào nguồn gốc từ bố hay mẹ.
    • Dạng biểu hiện được kiểm soát thông qua các vùng kiểm soát in dấu (ICR- imprinting control regions)
    • Rối loạn quá trình methyl hóa DNA ở ICR có liên quan với một số bệnh ở người, bao gồm cả BWS
  • Ngoài ra, 5-10% trường hợp BWS có đột biến ở CDKNIC, một chất ức chế kinase có chức năng điều hòa giảm tăng trưởng và tăng sinh tế bào
• Di truyền học
  • Không đồng nhất về mặt di truyền: 85% ngẫu nhiên với bộ NST bình thường
  • 10-15% có tính chất gia đình và di truyền trội trên NST thường
  • 10-20% với 2 NST cùng nguồn gốc từ bố (paternal uniparental disomy).Cả 2 bản sao 11p15 đều có nguồn gốc từ bố.
  • < 1% trường hợp có chuyển đoạn, đảo ngược hoặc lặp đoạn nhiễm sắc thể ảnh hưởng đến vùng 11p15. Nguy cơ tái phát cao tới 50% nếu chuyển đoạn có nguồn gốc từ mẹ

Đặc điểm vi thể

• Các tế bào tuyến thượng thận lớn là đặc điểm đặc trưng. Tuyến thượng thận tăng sản với các tế bào đa diện, lớn, bất thường

• Các tế bào thận phôi thai tạo thận quanh thùy còn lại (bệnh u nguyên bào thận) tồn tại bất thường trong cuộc sống sau sinh. Dễ phát triển khối u Wilms

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện kiểu hình

• Các dấu hiệu/triệu chứng hay gặp nhất. Trước sinh: Thai to, lưỡi to, thoát vị rốn

• Sau sinh
  • Khuôn mặt đặc trưng
    • Lưỡi to: Tắc nghẽn đường thở ở trẻ sơ sinh nếu lưỡi rất to
    • Bớt rượu vang (Nevus flammeus) trên trán, mí mắt
    • Thiểu sản vùng giữa mặt, lồi hàm dưới, sai khớp cắn, nếp nhăn dưới hốc mắt
    • Dái tai có nếp nhăn, lỗ ở gờ luân sau
  • Thận, tuyến tụy, tuyến thượng thận, gan đều to
  • Loạn sản tủy thận, vôi hóa thận (nephrocalcinosis), bệnh xốp tủy thận (medullary
  • sponge kidney)
  • Khiếm khuyết thành bụng. Thoát vị rốn (thường nhỏ), tách cơ thẳng bụng (diastasis recti), thoát vị rốn không chứa tạng.
  • Quá trình trưởng thành xương tiến triển
  • Tăng sản nửa người: Có thể ảnh hưởng đến toàn bộ chi hoặc một phần cơ thể hoặc từng vùng cơ thể
  • Chậm phát triển ở các mức độ khác nhau

Dịch tễ học

• 1/13.000 ca sinh
• Tần suất mắc BWS tăng trong song thai đồng hợp tử
• Hầu hết song thai bị ảnh hưởng đều là nữ; hầu hết đều bất tương hợp đối với BWS
• Giả thuyết cho rằng lỗi methyl hóa có thể kích hoạt quá trình tạo song thai trong những trường hợp này

• Tỷ lệ mắc gia tăng được báo cáo có liên quan với công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART). Còn gây tranh cãi ?
  • ART có làm mất ổn định hoặc làm thay đổi dấu ấn gen hay không?
  • Các cặp vợ chồng hiếm muộn dễ mắc rối loạn di truyền và ART “bỏ qua” chọn lọc tự nhiên?

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Thai kỳ với BWS thai nhi
  • Đa ối
  • Tăng nguy cơ sinh non
  • Nguy cơ mẹ bị tiền sản giật
    • Khả năng thai nhi góp phần gây bệnh cho mẹ
    • 1 nghiên cứu phát hiện 3 trẻ có đột biến CDKN1C tương tự nhau sinh ra từ người mẹ bị tiền sản giật/ hội chứng HELLP (tan máu, tăng men gan, giảm tiểu cầu)
• Thời kỳ sơ sinh
  • Khó khăn về đường thở; có khả năng đe dọa tính mạng khi sinh nếu lưỡi rất to
  • Hạ đường huyết, thường nặng
  • Vấn đề ăn uống
  • Ngưng thở
  • Tỷ lệ tử vong sơ sinh cao (20%), chủ yếu do các biến chứng của sinh non
• Thời thơ ấu. Tăng nguy cơ mắc các khối u phôi thai, bao gồm u Wilms, u nguyên bào gan, u nguyên bào thần kinh, sarcoma cơ vân, ung thư biểu mô vỏ thượng thận
  • Nguy cơ mắc khối u tổng thể: 7,5-10%
  • U Wilms chiếm 60% tổng số khối u trong BWS
    • Chỉ ~ 5% trẻ mắc BWS thực sự phát triển u Wilms
    • Tuổi khởi phát trung bình là 42-47 tháng trong các trường hợp một bên; 30-33 tháng trong trường hợp hai bên
    • 5-10% trẻ mắc u Wilms có khối u hai bên hoặc nhiều tâm
  • Theo dõi chặt chẽ khối u
    • Thai to và lưỡi to thường thấy khi sinh; hiếm khi, có thể phát triển ở thời thơ ấu
    • Tốc độ tăng trưởng thường chậm lại lúc 7-8 tuổi

Điều trị

• Sinh tại một trung tâm chăm sóc cấp ba với dịch vụ phẫu thuật nhi, NICU. Chuẩn bị cho khả năng tắc nghẽn đường thở do lưỡi to
• Tư vấn di truyền
• Điều trị hạ đường huyết sơ sinh
• Cần định lượng a-fetoprotein (theo dõi u nguyên bào gan) và siêu âm bụng (theo dõi u Wilms) 3 tháng/lần cho đến khi 8 tuổi
• Trị liệu ngôn ngữ
• Phẫu thuật chỉnh hình trong trường hợp chiều dài chi 2 bên khác nhau
• Trong trường hợp vôi hóa thận (nephrocalcinosis), cần xin ý kiến bác sĩ thận nhi

Bảng kiểm chẩn đoán

Các điểm cần lưu ý

Thai nhi tăng trưởng nhanh kèm theo các bất thường đặc trưng gợi ý BWS

(Trái) Dựng hình 3D bề mặt cho thấy lưỡi to ở thai nhi mắc BWS. Lưỡi liên tục thè qua môi trong suốt quá trình siêu âm. (Phải) Siêu âm mặt dưới của thai nhi mắc BWS cho thấy miệng lớn với đôi môi nổi bật và lưỡi to , Lưỡi to thường thấy hơn trong quý 3, nhưng điều này cùng với đa ối được phát hiện lúc thai 24 tuần tuổi. Lưỡi quá to đến mức cần phải thực hiện thủ thuật EXIT khi sinh con do lo ngại tắc nghẽn đường thở.

(Trái) Hình ảnh lâm sàng cho thấy tăng sản nửa người ở chân trái, một đặc điểm cổ điển gặp ở BWS thời thơ ấu, nhưng hiếm thấy ở thai nhi. Cả chiều dài và chu vi của chân đều bị ảnh hưởng. Tăng sản nửa người có thể ảnh hưởng toàn bộ chi, một phần cơ thể hoặc một vùng cơ thể. (Phải) Hình ảnh dựng hình 3D bề mặt của tai trong trường hợp BWS cho thấy nếp nhăn ngang . Nếp nhăn dái tai và lỗ gờ luân sau thường gặp trong BWS. Luôn sử dụng 3D để đánh giá các đặc điểm kín đáo trên khuôn mặt cũng như lưỡi to.

(Trái) Siêu âm Doppler màu bánh nhau cho thấy bánh nhau dày đáng kể kèm theo các nang. Loạn sản trung mô bánh nhau có mối liên quan mật thiết với BWS. (Phải) Siêu âm ở mặt cắt dọc với tương quan đại thể của thận phải ở trẻ mắc BWS cho thấy 2 khối đồng âm đồng nhất. Đây là bệnh u nguyên bào thận, tiền thân của u Wilms. Trẻ mắc BWS làm tăng nguy cơ phát triển khối u phôi thai, trong đó u Wilms là hay gặp nhất. Khối u Wilms ở thai nhi cực kỳ hiếm gặp.

Hình 13.19 Hội chứng Beckwith–Wiedemann. Lưỡi to (mũi tên) là một dấu hiệu kín đáo hơn và khởi phát muộn. (A) Hình ảnh 3D dựng hình bề mặt; (B) Mặt cắt chếch của môi trên siêu âm 2D (n: mũi); (C) mặt cắt ngang lưỡi (T).

Hình 13.20 Hội chứng Beckwith–Wiedemann. (A) Thoát vị rốn: các mũi tên chỉ vào khiếm khuyết thành bụng; đặc trưng là chỉ có các quai ruột (và không chứa gan) bị thoát vị; (B) Trong trường hợp này, thận to và tăng âm (đầu mũi tên) được phát hiện cùng với tuyến thượng thận dạng nang (mũi tên) của thai nhi có chỉ số sinh trắc học ở bách phân vị thứ 97, được chẩn đoán sau khi sinh mắc BWS. Tuyến thượng thận dạng nang hiếm khi được báo cáo trong BWS.

Tài liệu tham khảo

1. Abbasi N et al: Prenatally diagnosed omphaloceles: report of 92 cases and association with Beckwith-Wiedemann syndrome. Prenat Diagn. ePub, 2021
2. Gaillot-Durand L et al: Placental pathology in Beckwith-Wiedemann syndrome according to genotype/epigenotype subgroups. Fetal Pediatr Pathol. 37(6):387-99, 2018
3. Johnson JP et al: Overrepresentation of pregnancies conceived by artificial reproductive technology in prenatally identified fetuses with Beckwith Wiedemann syndrome. J Assist Reprod Genet. 35(6):985-92, 2018