Các nghiên cứu về các mục tiêu oxy ở bệnh nhân nguy kịch

Bài viết Các nghiên cứu về các mục tiêu oxy ở bệnh nhân nguy kịch: có thay đổi kiến thức và thực hành của chúng ta? – tải file pdf ở đây.

Lược dịch: Bác sĩ Nguyễn Đình Tuấn – Bệnh Viện Vũng Tàu

Trong những thập kỷ qua, mô tả về mối liên quan hình chữ U giữa PaO2 và tỷ lệ tử vong[1] đã nêu bật những nguy hiểm có khả năng của nồng độ PaO2 cao (tăng oxy máu) ở những bệnh nhân nguy kịch. Các nghiên cứu RCTs sau đó đã đưa ra các kết quả trái ngược nhau. Các  nghiên cứu trước đó ủng hộ liệu pháp oxy bảo tồn; hai RCT quy mô trung bình đều báo cáo giảm 8% tỷ lệ tử vong tuyệt đối so với nhóm sử dụng oxy tự do[2] hoặc bệnh nhân nhiễm trùng huyết sử dụng FiO2 100% trong 24 giờ (HYPERS2S)[3]. Một phân tích tổng hợp 25 từ nghiên cứu RCT được thực hiện ở những bệnh nhân nguy kịch cho thấy tăng 1,21 (95% CI 1,03 – 1,43) nguy cơ tương đối tử vong trong bệnh viện đối với liệu pháp oxy tự do[4]. Tuy nhiên, hai RCT muộn hơn và lớn hơn (ICU-ROX và HOT-ICU) không cho thấy bất kỳ sự khác biệt nào về tỷ lệ tử vong[5, 6], trong khi hai RCT quy mô trung bình khác (O2-ICU và LOCO2) thậm chí có xu hướng kết cục lâm sàng tốt hơn trong các nhóm oxy tự do[7, 8]. Những hạn chế quan trọng của các nghiên cứu này bao gồm các dân số nghiên cứu không đồng nhất và sử dụng các mục tiêu oxy hóa động mạch khác nhau, thường được so sánh tình trạng thiếu oxy máu nhẹ với các mục tiêu oxy hóa máu bình thường. Kết luận duy nhất có thể được đưa ra hiện nay là oxy hóa cao quá mức là bất lợi. Một khoảng phạm vi khá rộng của các giá trị thấp, ít cực đoan hơn so với tăng cao quá mức hơn dường như là an toàn và bất kỳ tác hại lâm sàng nào có thể là không đáng kể.

Một vài câu hỏi quan trọng vẫn chưa có câu trả lời. Có nhóm dân số cụ thể nào được hưởng lợi từ mục tiêu oxy hóa động mạch cao hơn hoặc thấp hơn không? Mức thấp nhất của đường cong hình chữ U mối liên quan giữa PaO2 và tỷ lệ tử vong nằm trong khoảng tăng oxy máu nhẹ ở khoảng 130 mmHg[1], vậy thì mục tiêu tối ưu có cao hơn mục tiêu hiện đang được nghiên cứu không? Mức giới hạn trên nào của tăng oxy máu có thể được coi là an toàn?

Các nghiên cứu gần đây

Ba nghiên cứu RCT lớn đánh giá các mục tiêu PaO2 ở các nhóm bệnh nhân nguy kịch khác nhau được tóm tắt trong Bảng 1.

Nghiên cứu BOX[9] có 789 bệnh nhân người lớn hôn mê sau khi ngừng tim ngoài bệnh viện (OHCA) được nhập viện đưa vào hai bệnh viện Đan Mạch. Sau khi nhập viện, bệnh nhân thở máy được chọn ngẫu nhiên vào nhóm mục tiêu PaO2 cao hơn (97 – 105 mmHg) hoặc thấp hơn (67 – 75mmHg) (thời gian trung bình 60 giờ). Cả tiêu chí chính (tử vong hoặc xuất viện còn hôn mê) và tiêu chí phụ bao gồm các biến cố bất lợi, không khác nhau giữa hai nhóm PaO2 . Dữ liệu giới hạn về mức PaO2 cho thấy sự khác biệt tối thiểu (~ 6 – 11mmHg) giữa hai nhóm trong 48 giờ đầu tiên vì mức PaO2 trung bình ở nhóm bảo tồn vượt quá 75 mmHg.

Nghiên cứu EXACT[10] đã đánh giá hai mục tiêu SpO2 khác nhau, 90 – 94% so với 98 – 100%, trong chăm sóc tức thì khi bệnh nhân có khôi phục lại tuần hoàn tự nhiên (ROSC) sau OHCA tại hai trung tâm dịch vụ y tế khẩn cấp của Úc. Quy trình chuyên môn (protocol) được bắt đầu trong vòng 40 phút sau ROSC và kết thúc sau lần phân tích khí máu đầu tiên được thực hiện tại ICU. Tỷ lệ sống sót tại bệnh viện, tiêu chí chính, cao hơn (47,9 so với 38,3%; p = 0,05) ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào mục tiêu SpO2 cao hơn. Nhóm này cũng ít bị các đợt thiếu oxy máu hơn trước khi vào ICU (16,1 so với 31,3% p < 0,001). Thật không may, nghiên cứu đã bị dừng sớm do đại dịch bệnh vi-rút corona 2019 (COVID-19) sau khi thu nhận được một phần ba cỡ mẫu theo kế hoạch. Các tác giả cũng thừa nhận những khó khăn trong việc cung cấp FiO2 chính xác và việc tuân thủ quy trình chuyên môn ở môi trường bên ngoài bệnh viện. Cũng giống như nghiên cứu BOX, sự khác biệt về SpO2 giữa hai nhóm khi đến khoa Cấp cứu (97% so với 99%) và khi kết thúc quy trình chuyên môn (98% so với 99%) là rất nhỏ.

Nguyên cứu PILOT chéo cụm[11] đã đánh giá ba mục tiêu SpO2 khác nhau [90% (88 – 92%) so với 94% (92 – 96%) so với 98% (96 – 100%)] ở bệnh nhân người lớn thở máy tại một bệnh viện ở Hoa Kỳ. Các mục tiêu sử dụng oxy tự do hơn đã được cho phép trong quá trình vận chuyển hoặc thực hiện thủ thuật. quy trình chuyên môn được áp dụng cho khoảng một nửa số bệnh nhân trong ít nhất 72 giờ. Ba nhóm không khác biệt, về kết cục chính (tức là những ngày không thở máy cho đến ngày 28), kết cục phụ hoặc hoặc các biến cố không mong muốn. Thật không may, sự khác biệt giữa các nhóm về SpO2 thấp hơn dự kiến, nằm trong khoảng từ 1 đến 3% giữa các nhóm thay vì khoảng tách biệt dự kiến 4%. Điều này đặc biệt liên quan đến nhóm SpO2 thấp nhất có giá trị SpO2 trung bình là 94%. Đáng ngạc nhiên, dữ liệu PaO2 chỉ có sẵn cho 20% bệnh nhân ở ngày đầu tiên và thậm chí ít hơn trong những ngày tiếp theo. Giống như với bất kỳ loại thuốc nào khác, lợi ích và tác hại của liệu pháp oxy phụ thuộc vào tổng liều lượng, tức là tỷ lệ phần trăm O2 trong hỗn hợp khí được hít vào và thời gian tiếp xúc, và các yếu tố của bệnh nhân có thể làm tăng nhạy cảm với độc tính của oxy, chẳng hạn như tổn thương não nghiêm trọng[12]. Ngoài sự trùng lặp đáng kể giữa các nhóm về SpO2 và/hoặc PaO2 đạt được trong quá trình nghiên cứu, cần được chú ý là thời gian tiếp xúc với các mức O2 khác nhau thì ngắn, từ vài giờ đến 48 – 72 giờ đối với hầu hết bệnh nhân tham gia nghiên cứu, dẫn đến sự khác biệt tối thiểu trong tổng mức tiếp xúc với O2 giữa các nhóm.

Thông điệp cần quan tâm (Take-home messages)

Thực tế, tất cả các nghiên cứu cho đến nay ở những bệnh nhân nguy kịch, các mục tiêu oxy hóa tự do và bảo tồn không phải là cực đoan, mà sao cho ít ảnh hưởng xấu đến kết cục lâm sàng. Tác động của mức độ tăng oxy máu hay thiếu oxy máu lớn hơn vẫn chưa chắc chắn, khi không có bất kỳ tác động khác biệt nào đối với các nhóm bệnh nhân được xác định trước, như những người sống sót sau ngừng tim.

Nhiều nghiên cứu khác về các mục tiêu oxy hóa đang được tiến hành, trong đó nghiên cứu Mega-ROX là nghiên cứu lớn nhất, với cỡ mẫu 40.000 bệnh nhân[13]. Giả thuyết đang được  nghiên cứu ở đây là liệu pháp oxy bảo tồn (91 – 95% SpO2) ở những bệnh nhân cần thở máy không có chuẩn bị trước có làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân trong bệnh viện ít nhất 1,5% khi so sánh với liệu pháp oxy tự do (với SpO2 giới hạn dưới thấp nhất là 91%, không có giới hạn trên được xác định và mức sử dụng tối thiểu là 0,3 FiO2 trong khi bệnh nhân vẫn được đặt nội khí quản). Trong  nghiên cứu chung, có ba nghiên cứu nested RCTs với các phân nhóm bệnh nhân được chỉ định trước: nghi ngờ bệnh não thiếu oxy do thiếu máu cục bộ (HIE), nhiễm trùng huyết và tổn thương não cấp tính không phải HIE [Nested RCT (Randomized Controlled Trial) là một loại  nghiên cứu lâm sàng trong đó các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào các nhóm chứng, nhóm điều trị khác nhau và mỗi nhóm có thể chứa nhiều phân nhóm]. Tuy nhiên, mối quan tâm ở đây cũng giống như các nghiên cứu trước đó là việc có được sự tách biệt đầy đủ giữa các nhóm để chứng minh rõ ràng bất kỳ sự khác biệt nào về kết cục. Hơn nữa, một tác động nhỏ trên lâm sàng, ngay cả khi có ý nghĩa thống kê, có đủ để thay đổi thực hành lâm sàng thông thường hay không là điều đáng đặt vấn đề, đặc biệt cần lưu ý đến là thực hành bên ngoài không theo quy trình chuyên môn của nghiên cứu có khả năng là ít chặt chẽ hơn.

Một nghiên cứu mà chúng tôi mong muốn được thực hiện là nghiên cứu kết hợp với mục tiêu tăng oxy máu nhẹ, ví dụ: 120-130 mmHg, tương ứng với mức thấp nhất của mối liên quan hình chữ U với tỷ lệ tử vong. Như là một sự lựa chọn, có lẽ được ưa thích hơn và đã được công nhận sau nhiều nghiên cứu RCT âm tính trong nhiễm trùng huyết, một cách tiếp cận sinh học và trực tiếp hơn để thiết kế nghiên cứu có thể mang lại những tiến bộ lớn hơn. Bệnh nhân có thể được phân tầng vào các mục tiêu tự do và bảo tồn bằng cách xác định dấu ấn sinh học, ví dụ, tổn thương não, hoạt hóa nội mô hoặc sản sinh quá mức các loại oxy phản ứng trong đó mục tiêu oxy cao hoặc thấp có thể được cho là có lợi hoặc bất lợi. Tuy nhiên, do tính không đồng nhất về cách quản lý thực hành khác nhau, cách tiếp cận như vậy đòi hỏi các nghiên cứu trước đó phải xác định các dấu ấn sinh học phù hợp bằng cách lấy mẫu máu lặp lại để mô tả dấu hiệu sinh học cơ bản của bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu và để đánh giá tác động của các mục tiêu oxy hóa. Những nghiên cứu gọi là thực dụng, trong đó không có nỗ lực nào được thực hiện để đánh giá sinh học cơ bản, cho đến nay đều gây thất vọng. Mô hình lặp lại này có thể sẽ tiếp tục trừ khi một chiến lược nghiên cứu khác được chấp nhận. Trong thời gian chờ đợi kết quả các nghiên cứu mới, nên xem oxy là một loại thuốc mạnh cần được chuẩn liều cẩn thận để duy trì bệnh nhân ở phần thấp nhất của mối liên quan hình chữ U, nghĩa là, đối với hầu hết các bệnh nhân nguy kịch, tình trạng oxy nằm trong khoảng bình thường đến tăng oxy máu nhẹ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. De Jonge E, Peelen L, Keijzers PJ, Joore H, de Lange D, van der Voort PHJ et al (2008) Association between administered oxygen, arterial partial oxygen pressure and mortality in mechanically ventilated intensive careunit patients. Crit Care 12:156
2. Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A et al (2016) Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the oxygen-ICU randomized clinical trial. JAMA 316:1583-1589
3. Asfar P, Schortgen F, Boisrame-Helms J, Charpentier J, Guerot E, Megarbane B et al (2017) Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two-by-two factorial, multicentre, randomised, clinical trial. Lancet Respir Med 5:180-190
4. Chu DK, Kim LH, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R et al (2018) Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and metaanalysis. Lancet 391:1693-1705
5. The ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Mackle D, Bellomo R, Bailey M et al (2020) Conservative oxygen therapy during mechanical ventilation in the ICU. N Engl J Med 382:989-998
6. Schjorring OL, Klitgaard TL, Perner A, Wetterslev J, Lange T, Siegemund M et al (2021) Lower or higher oxygenation targets for acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 384:1301-1310
7. Barrot L, Asfar P, Mauny F, Winiszewski H, Montini F, Badie J et al (2020) Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 382:999-1008
8. Gelissen H, de Grooth HJ, Smulders Y, Wils EJ, de Ruijter W, Vink R et al (2021) Effect of low-normal vs high-normal oxygenation targets on organ dysfunction in critically ill patients: a randomized clinical trial. JAMA 326:940-948
9. Schmidt H, Kjaergaard J, Hassager C et al (2022) Oxygen targets in comatose survivors of cardiac arrest. N Engl J Med 387:1467-1476
10. Bernard SA, Bray JE, Smith K et al (2022) Effect of lower vs higher oxygen saturation targets on survival to hospital discharge among patients resuscitated after out-of-hospital cardiac arrest: the EXACT randomized clinical trial. JAMA 328:1818-1826
11. Semler MW, Casey JD, Lloyd BD et al (2022) Oxygen-saturation targets for critically ill adults receiving mechanical ventilation. N Engl J Med 387:1759-1769
12. Rezoagli E, Petrosino M, Rebora P et al (2022) High arterial oxygen levels and supplemental oxygen administration in traumatic brain injury: insights from CENTER-TBI and OzENTER-TBI. Intensive Care Med 48:1709-1725
13. Young P, Arabi Y, Bagshaw S, Bellomo R et al (2022) Protocol and statistical analysis plan for the mega randomised registry trial research program comparing conservative versus liberal oxygenation targets in adults receiving unplanned invasive mechanical ventilation in the ICU (MegaROX). Crit Care Resusc 24:137-149.