Phương pháp tổng hợp Aspirin trong phòng thí nghiệm

Đại cương

Aspirin, hay acetylsalicylic acid, là một dẫn xuất của acid salicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid.

Tác dụng của aspirin phụ thuộc chủ yếu vào liều dùng.

Với liều cao 500- 2000 mg, aspirin có tác dụng giảm đau ngoại vi do ức chế tổng hợp protasglandin, chữa cảm cúm, sốt, giảm đau nhẹ: đau đầu, đau răng, đau dây thần kinh, …

Với liều thấp =< 325 mg dùng hàng ngày hoặc cách ngày, aspirin có tác dụng ức chế TXA2 mà không làm ảnh hưởng đến PGI2, do đó ức chế quá trình đông máu. Theo FDA, liều tấn công 160- 325 mg/ngày, liều duy trì 75- 100 mg/ngày. Aspirin được chỉ định cho dự phòng huyết khối động mạch trong một số trường hợp như sau hội chứng mạch vành cấp nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, …; sau can thiệp mạch vành, sau đột quỵ, hoặc dự phòng tiên phát đột quỵ và nhồi máu cơ tim trê những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Một số biệt dược: aspro, empirin, angettes, …

Các dẫn xuất của acid salicylic đã được sử dụng làm thuốc từ thời cổ xưa. Con đường tổng hợp hóa học aspirin là acyl hóa acid salicylic.

Con đường tổng hợp hóa học aspirin là acyl hóa acid salicylic.
Con đường tổng hợp hóa học aspirin là acyl hóa acid salicylic.

Đặc điểm thành phẩm

Công thức của Aspirin
Hình ảnh: Công thức của Aspirin

Tên khoa học: acid acetyl salicylic

Hoặc acid 2- acetyloxy benzoic.

Dạng bột kết tinh trắng, vị chua.

Nhiệt độ nóng chảy 132- 136 độ C.

Tan trong 300 phần nước, tan trong ethanol, ether, cloroform, dung dịch kiềm, không cho phản ứng với FeCl3.

Nguyên lí phản ứng

Nguyên lý phản ứng tạo Aspirin
Nguyên lý phản ứng tạo Aspirin

Với xúc tác phản ứng là acid sulfuric đặc và phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ 40- 50 độ C trong khoảng thời gian 45 phút.

Nguyên phụ liệu

  • Acid salicylic: 50,0 g
  • Anhydrid acetic: 75,0 g
  • Aicd sulfuric đặc: 3,0 ml
  • Ethanol 96°: 150 ml
  • Nước cất: vừa đủ

Dụng cụ, thiết bị

  • Bình cầu 1 cổ 250 ml
  • Sinh hàn
  • Bộ lọc buchner
  • Nhiệt kế 0- 100 độ C
  • Máy khuấy từ
  • Cốc có mỏ 1 lít
  • Tủ sấy

Sơ đồ quy trình tổng hợp

Sơ đồ quy trình tổng hợp Aspirin
Sơ đồ quy trình tổng hợp Aspirin

Mô tả quy trình:

  • Cho vào bình cầu 250 ml 50,0 g acid salicylic khan mới sấy và 70,0 ml anhydrid acetic. Thêm 3,0 ml acid sulfuric đặc vào và lắc kĩ. Sau đó, khuấy khối phản ứng ở 50- 60 độ C trong khoảng 45 phút cho đến khi tan hết phần chất rắn.
  • Dùng nước đá để làm lạnh hỗn hợp phản ứng đến nhiệt độ nhỏ hơn 10 độ C. Thêm từ từ 750 ml nước cất và khuấy kỹ, aspirin sẽ kết tủa do aspirin ít tan trong nước và độ hòa tan giảm khi nhiệt độ giảm. Lọc sản phẩm bằng phễu lọc Buchner.
  • Hòa tan aspirin thô trong 150 ml ethanol 90° (cần đun nóng để tan hoàn toàn), sau đó đổ dung dịch này từ từ vào 375 ml nước nóng khoảng 50 độ C. Nếu aspirin kết tủa lại thì cần đun nóng cho tan hết. Để nguội dung dich thu được đến nhiệt độ phòng. Aspirin sẽ kết tinh dưới dạng tinh thể. Lọc và hút kiệt rồi sấy khô tủa ở 50 độ C.
  • Cân tủa aspirin.

Tính hiệu suất của quá trình phản ứng

Hiệu suất của phản ứng đạt khoảng 90%. Kiểm tra nhiệt độ nóng chảy và so sánh với tài liệu.

Cách tính hiệu suất tổng hợp Aspirin
Cách tính hiệu suất tổng hợp Aspirin

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình tổng hợp là việc có sử dụng xúc tác h2so4 đặc (hoặc pyridin) hay không, tỉ lệ mol giữa acid salicylic và anhydrid acetic, hay việc có sử dụng dung môi benzen không. Khi sư dụng thêm dung môi benzen sẽ cho hiệu suất cao hơn nhưng việc dùng benzen sẽ đòi hỏi thời gian phản ứng dài, khó tinh chế và đây là dung môi độc.

Một số lưu ý về quá trình tổng hợp aspirin

Phương pháp tinh chế trong tổng hợp Aspirin là phương pháp kết tinh lại (kết tinh bằng cách làm mát, dung dịch được làm lạnh để giảm độ hòa tan của hợp chất cần kết tinh, làm cho nó bắt đầu kết tủa ở tốc độ mong muốn).

Sử dụng acid salicylic khan là bởi vì anhydrid acetic khi gặp nước, sẽ phản ứng với nước, tạo acid acetic. Đồng thời, sản phẩm là este có thể bị thủy phân trong môi trường nước.

Vai trò của acid H2SO4 đặc và acid có thể thay thế?

Acid H2SO4 đặc là chất xúc tác cho quá trình phản ứng, đồng thời là chất háo nước, được dùng cho phản ứng trong môi trường khan nước. Có thể thay acid sulfuric đặc bằng acid phosphoric 98%. Không nên thay bằng acid HCl hay HNO3 vì các dung dịch acid này có nồng độ tối đa thấp, HCl 36,5% hay HNO3 63% mà phản ứng cần môi trường khan nước.

Thay thế anhydrid acetic bằng acid acetic được không? Ưu điểm gì hơn so với acetyl clorid?

Do hoạt tính nhóm -OH của acid salicylic gắn với nhân thơm yếu hơn -OH của alcol, nên ta dùng anhydrid acetic là tác nhân ái điện tử mạnh hơn acid acetic.

Sự tổng hợp đầu tiên aspirin từ salicylic acid liên quan đến acetyl hóa bằng acetyl chloride do một nhà hoá học người Pháp Charles Frederic Gerhardt, trong quá trình nghiên cứu các đặc tính của acid anhydride khác nhau, ông đã trộn acetyl chloride với dung dịch muối natri salicylat, từ đó thu được chất kết tinh mà ông gọi là salicylic-acetic anhydride. Sản phẩm phụ từ quá trình này là acid hydrochloric, là một chất có hại cho môi trường. Sau này người ta đã tìm thấy acetic anhydride là chất để acetyl hóa tốt hơn, với sản phẩm phụ sinh ra là acid acetic không có các đặc tính có hại như acid hydrochloric và còn có thể được tái sử dụng.

Trong quá trình phản ứng tổng hợp aspirin cần giữ nhiệt độ nồi ở 50- 60 độ C vì đây là nhiệt độ tối ưu cho quá trình phản ứng thông qua quá trình thực nghiệm.

Rửa aspirin nhằm mục đích rửa trôi acid salicylic chưa phản ứng và acid acetic (Do khi thêm nước, anhydrid acetic sẽ phản ứng với nước tạo acid acetic). Để nhằm giảm sự mất mát khi rửa trôi aspirin, chúng ta nên sử dụng nước lạnh.

Rửa aspirin đến khi dịch nước rửa ko cho màu tím với dd fecl3 do phản ứng giữa acid salicylic với fecl3 làm dung dịch xuất hiện màu tím.

Phản ứng của Aspirin và FeCl3
Phản ứng của Aspirin và FeCl3

Tuy nhiên, acid salicylic hòa tan trong nước nhẹ nên không thể loại bỏ hoàn toàn, do đó chúng ta cần tiến hành kết tinh lần 2 để từ đó thu được aspirin tinh khiết hơn.

Sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp phản ứng là acid acetic.

Sản phẩm Aspirin tan tốt trong cồn 96o. Khi thêm nước cất, phần diện tích vừa bị nước cho vào sẽ bị đục vì Aspirin ít tan trong nước, một lúc sau cồn và nước cất đồng nhất, hỗn hợp sẽ trong trở lại. Tuy nhiên nếu aspirin vẫn còn kết tủa thì sẽ đun nóng để tăng độ tan aspirin, từ đó hòa tan hoàn toàn aspirin.

Kiểm nghiệm aspirin

  • Tính chất, cảm quan: như đã nêu ở đặc điểm thành phẩm
  • Định tính: Đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) trong 3 min, để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT). Tủa kết tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở 100 °C đến 105 °C, có điểm chảy từ 156 °C đến 161 °C.
  • Độ trong và màu sắc của dung dịch: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 9 ml ethanol 96 % (TT). Dung dịch phải trong và không màu.
  • Tạp chất liên quan: PP sắc kí lỏng, giới hạn tạp chất được nêu rõ trong chuyên luận.
  • Kim loại nặng: Không được quá 20 phần triệu.
  • Mất khối lượng do làm khô: Không được quá 0,5 %.
  • Tro sulfat: Không được quá 0,1 %.
  • Định lượng: Hòa tan 1,000 g chế phẩm trong 10 ml ethanol 96 % (TT) trong bình nón nút mài. Thêm 50,0 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N (CĐ). Đậy nút bình và để yên trong 1 h. Chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,5 N (CĐ), dùng 0,2 ml dung dịch phenolphtalein (TT) làm chỉ thị. Song song làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,5 N (CĐ) tương đương với 45,04 mg C9H804.

An toàn lao động

  • Anhydrid acetic độc, dễ bay hơi, kích ứng niêm mạc.
  • Acid sulfuric gây bỏng sâu, nguy hiểm.

Tài liệu tham khảo

  • Sách thực tập kĩ thuật sản xuất dược phẩm (Trường Đại học Dược Hà Nội, bộ môn công nghiệp dược).
  • Dược điển Việt Nam V.

Xem thêm: Phương pháp tổng hợp Terpin hydrat

Ngày viết:

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *