Bệnh Parkinson: Nguyên nhân gây bệnh, triệu chứng, chẩn đoán, điều trị và cách phòng ngừa theo BMJ

Nhathuocngocanh.com – Bài viết Bệnh Parkinson: Nguyên nhân gây bệnh, triệu chứng, chẩn đoán, điều trị và cách phòng ngừa theo BMJ. Để tải file PDF, mời các bạn click vào link ở đây.

Tóm tắt

◊ Rối loạn thần kinh tiến triển mạn tính có đặc điểm là các triệu chứng vận động run khi nghỉ ngơi, cứng đờ, vận động chậm, và tư thế không ổn định.

◊ Khởi phát âm ỉ, thường không đối xứng.

◊ Liên quan đến nhiều triệu chứng, thường không vận động.

◊ Chẩn đoán dựa trên lâm sàng.

◊ Điều trị theo triệu chứng và liên quan đến chăm sóc đa ngành.

Thông tin cơ bản

Định nghĩa

Bệnh Parkinson (PD) tự phát là rối loạn thoái hóa thần kinh do một bác sĩ người Anh, James Parkinson, mô tả vào năm 1817 trong một quyển sách nhỏ có tựa đề là Thử nghiệm về chứng liệt run.[1] Các đặc điểm chính bao gồm run khi nghỉ ngơi, cứng đờ, vận động chậm, và tư thế không ổn định. Bệnh nhân có thể biểu hiện kết hợp các triệu chứng vận động này, cũng như các triệu chứng không vận động khác.

Dịch tễ học

Với tỷ lệ hiện mắc bệnh tăng dần theo độ tuổi, PD là một trong những rối loạn thoái hóa thần kinh thường gặp nhất. Theo sự phân bổ độ tuổi khác nhau trong quần thể nghiên cứu, tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ hiện mắc bệnh khác nhau. Tỷ lệ hiện mắc của PD hiệu chỉnh theo độ tuổi nói chung là 1% trên thế giới và 1,6% ở Châu Âu.[2] Tỷ lệ hiện mắc bệnh tăng từ 0,6% trong độ tuổi từ 60 đến 64 tuổi đến 3,5% trong độ tuổi từ 85 đến 89 tuổi. Tỷ lệ hiện mắc bệnh thấp nhất là ở Châu Á, Nhật Bản và Châu Phi.[3]

Tỷ lệ hiện mắc bệnh trung bình hằng năm ở các nước phương Tây dao động từ 4,9 ở Sardinia, đến mức được xem là tỷ lệ mắc bệnh trung bình hàng năm đặc trưng ở Bắc Mỹ: 25,6 mỗi 100.000 người-năm ở Quận Olmsted, Minnesota.[4] [5] Tỷ lệ hiện mắc bệnh chung tại Hoa Kỳ ước tính là 329/100.000.[6]

Tuổi khởi phát trung bình là khoảng 65 tuổi. Các ca bệnh xảy ra từ 21 đến 40 tuổi được xem là PD khởi phát trẻ; những người dưới 21 tuổi được gọi là hội chứng liệt rung Parkinson vị thành niên.[7] Từ 0 đến 29 tuổi, tỷ lệ mắc mới hội chứng liệt rung Parkinson trung bình hằng năm là 0,8/100.000 người-năm, và tăng lên 304,8/100.000 người-năm ở những người từ 80 đến 99 tuổi.[4]

Mặc dù một vài nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới cao hơn, trong khi các nghiên cứu khác không cho thấy có sự khác biệt rõ ràng về giới tính.[4] [8] [9] [10] [11]

Một số nghiên cứu cho thấy bằng chứng về nguy cơ thấp hơn ở những người có màu da sẫm hơn, nhưng một đánh giá cho thấy không có sự khác biệt.[5] [12] Trong một phân tích tổng hợp, cho thấy tỷ lệ hiện mắc bệnh thấp hơn ở những người Châu Á, mặc dù điều này chỉ có ý nghĩa thống kê đối với nhóm tuổi từ 70 đến 79.[11] Mặc dù bệnh Parkinson thường gặp hơn trong các rối loạn thoái hóa thần kinh, nhưng hiện vẫn đánh giá bệnh lý này là hiếm gặp, do đó các nghiên cứu dịch tễ học khó ước tính được tỷ lệ hiện mắc và mới mắc một cách đáng tin cậy. Tương tự như vậy, có nhiều câu hỏi đặt ra về biện pháp nghiên cứu đối với những nghiên cứu hỗ trợ cho sự khác biệt giữa người thuộc nguồn gốc hoặc giới tính khác nhau.

Bệnh căn học

Nguyên nhân bệnh chưa được biết mặc dù người ta có nhắc đến một vài yếu tố nguy cơ. Có khả năng có xu hướng di truyền với các yếu tố/phơi nhiễm môi trường sau đó góp phần vào quá trình tiến triển bệnh lâm sàng. Trong mô hình nhiều yếu tố này, độ tuổi là yếu tố nguy cơ không gây tranh cãi duy nhất.

Nói chung, bệnh lý này được xem là rối loạn tản phát, với nghiên cứu ở những cặp song sinh không cho thấy rõ ràng cơ sở di truyền ở những người >50 tuổi.[13] Tuy nhiên, người ta đã nhận biết một số dạng gien lặn và gen trội nhiễm sắc thể có tính gia đình hiếm gặp ở một số nhỏ bệnh nhân. Ngày càng xảy ra đột biến gen đã được lập bản đồ, và 7 trong số gen có liên quan này được xác định bao gồm SNCA, Parkin, PINK-1, DJ-1, và LRRK2. Những mã gen cho các protein khác nhau, một số có cùng tên như đột biến, bao gồm alpha-synuclein, LRRK2 (kinase 2 lặp lại giàu leucine), PINK-1 (protein kinase ti lạp thể), và các thành phần trong hệ ubiquitin-protease. Ngoài ra, các đột biến trong gen quy định mã glucocerebrosidase, enzyme thiếu hụt trong bệnh Gaucher, đã cho thấy làm tăng nguy cơ PD.[14] [15]

Yếu tố môi trường có khả năng liên quan đến sinh bệnh học. Các cơ chế độc thần kinh đã được đưa ra dựa trên các phát hiện cho rằng các chất như 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) gây thương tổn chọn lọc các tế bào thần kinh sản sinh dopamin theo đường liềm đen – thể vân bằng cách làm ngộ độc ti lạp thể do phức hợp I. Phơi nhiễm kim loại nặng cũng cho thấy là nguyên nhân gây bệnh.

Stress oxy hóa có lẽ có vai trò trong việc mất tế bào thần kinh. Sự chuyển đổi dopamine thành các gốc tự do bởi nhiều cơ chế có thể góp phần vào thương tổn vùng thể đen có chọn lọc. Các khiếm khuyết ti lạp thể, thiếu hụt yếu tố mô thần kinh, chết tế bào theo chương trình (tế bào chết theo chương trình), kích hoạt hệ miễn dịch, thanh thải protein suy giảm, và nhiễm trùng cũng có liên quan.

Sinh lý bệnh học

Sinh lý bệnh nền không được biết. Việc các tế bào thần kinh nhân đen thể vân có chọn lọc trong vùng đặt chất đen (SNc) xảy ra với các phát hiện thể vùi bạch cầu ái toan trong bào tương (thể Lewy) và các sợi trục, mà cả hai là sự kết hợp của protein synuclein. Một lý thuyết phổ biến là misfolded alpha-synuclein có thể dung nạp alpha-synuclein nội sinh để thúc đẩy sự kết tụ protein trong các tế bào thần kinh mới giống prion.[16] Việc mất lượng nhân đen thể vân trong mạng hạch nền (BG) giải thích cho nhiều triệu chứng vận động. Người ta tin rằng hoạt động của đường trực tiếp giảm và hoạt động của đường gián tiếp tăng gây ra hoạt động ức chế tăng từ cầu nhạt phần trong (GPi)/vùng não giữa thể chất đen đến đồi thị, do đó giảm lượng đầu ra đến vỏ não.[17]

Vận động chậm, triệu chứng đặc hiệu nhất của rối loạn chức năng BG,[18] tương đồng với thiếu hụt dopamin, có thể thấy rõ qua việc giảm hấp thụ ﬂuorodopa thể vân đo được từ chụp PET.[19] Đó là kết quả của việc kích thích quá mức nhân dưới đồi (STN) và GPi.[20] Vận động chậm và bắt đầu chậm trễ từ đó dẫn đến các triệu chứng bao gồm không lanh lợi, chảy dãi, giọng đều đều, không biểu cảm gương mặt, và giảm đu đưa cánh tay.

Sinh lý bệnh của chứng cứng đờ không được hiểu rõ, nhưng tăng cường phản xạ kéo giãn tiềm ẩn kéo dài là giả thuyết được chấp nhận chung.[21] Sự bất ổn tư thế là do tổn thất và/hoặc rối loạn chức năng phản xạ tư thế đứng thẳng.[22]

Nguyên nhân xác định của chứng rung khi nghỉ ngơi (4 đến 6 Hz) không được biết. Có giả thuyết cho rằng thoái hóa nhân đen dẫn đến mất phản xạ của STN hoặc GPi,[23] hoặc có khả năng phá vỡ mạch đồi thị-vỏ não-tiểu não,[24] dẫn đến biểu hiện lâm sàng của tế bào tạo nhịp tim đồi thị.[25] Nghiên cứu gợi ý rằng bệnh học synuclein thật tế có thể bắt đầu ở cuống não dưới (nhân vận động lưng phế vị trong hành tủy) và tiến triển theo kiểu từ đuôi đến mỏ có thể dự đoán.[26] Cũng có bằng chứng cho thấy bệnh học có thể bắt đầu ở đoạn xa trong hệ thần kinh tự miễn đường ruột và ngoại biên.[27] [28]

Phân loại

Tuổi khởi phát

PD tự phát thường không có phân loại chung. Nếu được mô tả theo độ tuổi khởi phát, những điều sau đây áp dụng:

• Hội chứng liệt rung parkinson ở tuổi vị thành niên: dưới 21 tuổi

• Hội chứng liệt rung parkinson khởi phát trẻ: 21 đến 40 tuổi.

Phòng ngừa

Ngăn ngừa sơ cấp

Không có biện pháp phòng ngừa được biết.

Khám sàng lọc

Không tầm soát thường qui cho những bệnh nhân không có triệu chứng. Trong tương lai, khi phát triển thuốc bảo vệ thần kinh, quần thể có nguy cơ có thể được tầm soát. Sẽ bao gồm những người có tiền sử gia đình hoặc yếu tố nguy cơ đáng kể khác. Sử dụng chụp hình chất vận chuyển dopamin bằng FP-CIT hoặc chụp xạ hình cắt lớp vi tính bức xạ đơn photon beta-CIT (SPECT) và/hoặc chụp xạ hình cắt lớp phát xạ positron (PET) 18F-dopa có thể xác định PD tiền lâm sàng.

Chẩn đoán

Tiền sử ca bệnh

Tiền sử ca bệnh #1

Một bệnh nhân nam 69 tuổi có biểu hiện tiền sử chậm chạp nhẹ và không lanh lợi kéo dài 1 năm. Chữ viết tay của ông ấy trở nên nhỏ hơn, và vợ của ông ấy cảm thấy rằng khuôn mặt của ông ấy ít biểu cảm hơn và giọng nói nhẹ hơn. Trong vài tháng qua, tay phải của ông ấy bị run nhẹ, để ý thấy khi đang xem tivi. Các triệu chứng của ông ấy tiến triển âm ỉ nhưng tiến triển nhẹ. Ông ấy không có tiền sử bệnh lý nào khác, nhưng ông ấy để ý thấy hơi trầm cảm nhẹ và táo bón trong 2 năm qua. Khám lâm sàng cho thấy ông ấy nói thào thào, diện mạo che khuất, tỷ lệ chớp mắt giảm, viết nhỏ, và vận động chậm và co cứng nhẹ bên phải. Để ý thấy ông ấy run chi trên bên phải thành từng đợt khi nghỉ ngơi trong khi đi lại. Còn lại kết quả kiểm tra và chụp MRI não bình thường.

Các bài trình bày khác

PD có thể biểu hiện theo nhiều cách. Các đặc điểm chính của run khi nghỉ ngơi, vận động chậm, cứng đờ, và tư thế không ổn định có thể xảy ra trong nhiều kết hợp và chuỗi khác nhau trong giai đoạn bệnh. Các dấu hiệu và triệu chứng thường không đối xứng. Vận động chậm và cứng đờ thường biểu hiện thoáng qua trong giai đoạn sớm của bệnh. Ví dụ như đu đưa cánh tay giảm, dáng đi cứng đờ, giọng nói nhẹ, tốc độ chớp mắt giảm, biểu cảm khuôn mặt giảm, và vận động tự phát giảm là những dấu hiệu của hội chứng liệt rung parkinson. Các triệu chứng không vận động của PD, như trầm cảm, mệt mỏi, suy giảm thần kinh tự chủ (táo bón, mất tự chủ tiểu tiện, khó nuốt), và rối loạn giấc ngủ thậm chí có thể xảy ra trước khi xuất hiện các triệu chứng vận động. Tuy nhiên dựa vào các biểu hiện không đặc hiệu này, chỉ nghi ngờ PD sau khi xác định các triệu chứng/dấu hiệu vận động.

Cách tiếp cận chẩn đoán từng bước

Tiền sử chi tiết và khám lâm sàng cho phép chẩn đoán PD. Chưa có xét nghiệm chẩn đoán đặc hiệu nào. Tiền sử bao gồm các triệu chứng gợi ý chứng vận động chậm, cứng đờ, run khi nghỉ ngơi, và/hoặc bất ổn tư thế. Các triệu chứng không vận động khác như triệu chứng thần kinh tâm thần (nghĩa là trầm cảm), rối loạn chức năng tự chủ, rối loạn giấc ngủ, và đau, cũng có thể biểu hiện. Tiền sử cần loại trừ sử dụng thuốc (như thuốc an thần hoặc thuốc chống nôn mửa) có thể gây hội chứng liệt rung parkinson thứ phát.

Tiêu chí chẩn đoán của Hiệp hội Rối loạn Vận động (MDS) năm 2015 đối với PD định nghĩa ‘hội chứng liệt rung parkinson’ là biểu hiện của chứng vận động chậm với ít nhất run khi nghỉ ngơi hoặc cứng đờ. Sau khi chẩn đoán hội chứng liệt rung parkinson, các tiêu chí hỗ trợ cho PD tự phát bao gồm: đáp ứng rõ ràng với liệu pháp dopaminergic và/hoặc biểu hiện rối loạn vận động do levodopa gây ra. Tiêu chí loại trừ PD tự phát còn đang tranh cãi bao gồm: các bất thường tiểu não; liệt liếc; sa sút trí tuệ sớm trong giai đoạn bệnh; hội chứng liệt rung parkinson giới hạn ở hai chi dưới trong hơn 3 năm; điều trị với thuốc chẹn thụ thể dopamine; không đáp ứng với levodopa liều cao; mất cảm giác vỏ não, chứng mất phối hợp động tác, hoặc mất ngôn ngữ; và chụp ảnh thần kinh chức năng bình thường của hệ thống dopaminergic trước synap.[47]

Khám

Khám thần kinh hoàn chỉnh cần cung cấp bằng chứng về hội chứng liệt rung parkinson khi không có bất kỳ bất thường thần kinh nào khác. Quan sát thường xuyên, đơn giản cho thấy chậm toàn thân và thiếu vận động tự phát.

Khám thần kinh sẽ hỗ trợ tiền sử:

• Các cử động thực hiện chậm (vận động chậm), và ngừng vận động hoặc đóng băng (mất vận động) quan sát thấy trong các vận động thay đổi nhanh và các phần dáng đi khi kiểm tra.

• Khuôn mặt bị che lấp, kèm theo khả năng biểu cảm giảm, tốc độ nháy mắt giảm, và giọng nói không rõ, nhẹ nhàng.

• Khám cơ vận nhãn có thể cho thấy các bất thường bao gồm vận động nhanh và vận động nhìn đuổi theo suy giảm, và độ hội tụ giảm.

• Đánh giá chứng cứng đờ bằng vận động thụ động khoảng một khớp và có thể nêu bật hoặc củng cố bằng cách đề nghị bệnh nhân cử động chi đối diện (nghĩa là trong chuyển động tròn hoặc nắm/mở nắm tay).

• Run khi nghỉ ngơi thường được quan sát một cách thụ động, nhưng gây xao nhãng có thể phát hiện những dấu hiệu thoáng qua. Run tư thế và run khi nghỉ ngơi mới xuất hiện có thể gặp khi dang cánh tay.

• Thăm khám có thể cho thấy dáng người hơi gấp về phía trước, lê bước và giảm vung vẩy cánh tay. Bệnh nhân thường xoay toàn bộ, cần nhiều bước chân để xay hết một vòng 180°.

• Thực hiện thử nghiệm kéo (kéo nhanh bệnh nhân về phía sau trong khi đứng) để đánh giá phản xạ tư thế. Mất phản xạ tư thế thường gặp trong giai đoạn giữa đến cuối của bệnh.

PD tự phát biểu hiện bất kỳ triệu chứng kết hợp nào nói trên. Thông thường, các dấu hiệu không đối xứng.

Có các biểu hiện gợi ý hội chứng Parkinson không điển hình. Đặc điểm tiền sử như khởi phát cấp tính, bệnh tiến triển nhanh, suy giảm nhận thức, bất ổn tư thế nổi bật, rối loạn chức năng tự chủ nặng, hoặc các đặc điểm tâm thần kinh đặc hiệu (ví dụ như ảo giác, mức độ tỉnh táo thay đổi) gợi ý hội chứng Parkinson không điển hình, không phải PD tự phát. Ngoài ra, ngã giai đoạn sớm, đáp ứng kém với levodopa, dấu hiệu đối xứng vận động, không run cơ, và rối loạn chức năng tự chủ sớm là những đặc điểm phân biệt các hội chứng Parkinson khác với PD.[47]

Các bất thường trong khám thần kinh bên ngoài hệ thống ngoại tháp cảnh báo cho bác sĩ về khả năng chẩn đoán phân biệt. Các dấu hiệu như liệt liếc dọc, thất ngôn, sa sút trí tuệ, ốm yếu, tăng phản xạ, rối loạn chức năng tiểu não, mất giác quan, hoặc mất thăng bằng rõ ràng thường không có trong PD.

Cần phát hiện các triệu chứng không vận động như triệu chứng tâm thần kinh (như trầm cảm), sa sút trí tuệ, rối loạn chức năng tự chủ, rối loạn giấc ngủ, và đau. Hiện có các công cụ tầm soát trầm cảm và sa sút trí tuệ, nhưng vẫn cần có các công cụ nhạy và đặc hiệu với PD, cũng như thiết thực đối với bác sĩ.[48] Thang đánh giá trầm cảm Beck (BDI), Thang đánh giá trầm cảm ở người già (GDS), và Đánh giá nhận thức Montreal (MoCA) là các ví dụ về các thang đánh giá thường được sử dụng.

Các thăm dò

Ở những bệnh nhân trẻ hơn (dưới 40 tuổi), cần loại trừ bệnh Wilson. Ceruloplasmin huyết thanh giảm, nồng độ đồng trong nước tiểu 24 giờ tăng, và có vòng tròn Kayser-Fleischer khi dùng đèn khe hỗ trợ chẩn đoán này. Ngoài ra, bệnh khởi phát trẻ hơn cần tăng nghi ngờ PD có tính gia đình. Cần thực hiện xét nghiệm di truyền, nếu có, để phát hiện các đột biến đặc hiệu ở bệnh nhân khởi phát trẻ.

Nếu các dấu hiệu phù hợp với PD tự phát, không cần xét nghiệm thêm. Cải thiện một cách khách quan các dấu hiệu đáp ứng với thuốc điều trị hội chứng Parkinson (dopaminergic) sẽ xác nhận chẩn đoán.[47]

Mặc dù không thực hiện thường qui, có thể thử nghiệm mùi để chứng minh chẩn đoán giả định. Giảm khứu giác hay mất khứu giác là dấu hiệu không đặc hiệu[47] có thể gặp ở 75% đến 90% bệnh nhân.[49]

Nếu phát hiện các đặc điểm không điển hình, như khởi phát cấp tính, bệnh tiến triển nhanh, suy giảm nhận thức sớm, các dấu hiệu đối xứng, hoặc dấu hiệu tế bào thần kinh vận động trên, khuyến nghị MRI não có và không có chất cản quang gadolinium. Nếu ghi nhận suy giảm nhận thức khi khám trạng thái tinh thần, ngoài MRI, cần thực hiện xét nghiệm thần kinh tâm thần để hỗ trợ việc xác định xem sa sút trí tuệ là do PD kèm theo sa sút trí tuệ hoặc rối loạn thoái hóa thần kinh khác.

Nếu ghi nhận các đặc điểm bệnh căn tâm lý của các triệu chứng, hoặc nghi ngờ nguyên nhân của các triệu chứng do mạch máu hoặc do thuốc gây ra, cần cân nhắc chụp hình ảnh chất vận chuyển dopamine nếu có thể.[50]

Chụp hình ảnh chất vận chuyển dopamine cũng có thể giúp phân biệt các trường hợp PD kèm theo run chủ động với các trường hợp run vô căn do hội chứng Parkinson.

Không có đủ bằng chứng hỗ trợ cho việc sử dụng thử nghiệm bằng levodopa hoặc apomorphin trong phân biệt giữa PD và các hội chứng Parkinson khác.[51]

Như với bệnh nhân trẻ tuổi, tiền sử gia đình rõ rệt có thể dẫn đến việc cân nhắc xét nghiệm di truyền trong huyết thanh. Tuy nhiên, thường thực hiện xét nghiệm này như là một phần của quy trình nghiên cứu để xác định hoặc thăm dò một dòng cụ thể, và hiếm khi được sử dụng như là phương tiện ban đầu để thiết lập chẩn đoán. Những xét nghiệm này nhằm vào các đột biến gen đặc hiệu được biết có liên quan với PD và chỉ được thực hiện tại các cơ sở chuyên khoa.

Siêu âm hạch nền và đánh giá phân bổ dây thần kinh giao cảm tim là những ví dụ về các xét nghiệm chẩn đoán mới có thể được chỉ định nếu có, thường như là một phần của quy trình nghiên cứu.

Có thể thực hiện chẩn đoán xác định sau khi tử vong kèm theo xét nghiệm mô bệnh học của não.

Các yếu tố nguy cơ

Mạnh

Tuổi ngày càng tăng

• Một yếu tố nguy cơ quan trọng nhất. Từ 0 đến 29 tuổi, tỷ lệ mắc hội chứng liệt rung parkinson trung bình hàng năm là 0,8/100.000 người-năm, và tỷ lệ tăng theo từng đợt đến 304,8/100.000 người-năm ở những người từ 80 đến 99 tuổi.[4]

Tiền sử PD có tính gia đình ở bệnh khởi phát trẻ

• Ở bệnh khởi phát trẻ, người ta nhận biết các đột biến gen lặn và gen trội nhiễm sắc thể trong nhóm PD có tính gia đình.[29] [30] [31]

Đột biến gen quy định mã glucocerebrosidase

• Các đột biến trong gen quy định mã glucocerebrosidase (GBA), enzyme thiếu hụt trong bệnh Gaucher, đã cho thấy làm tăng nguy cơ PD lên gấp 5 lần.[14] [15]

Phơi nhiễm 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP)

• Vào đầu những năm 1980, độc tố thần kinh gây ra hội chứng liệt rung parkinson khởi phát cấp tính trong nhóm người tình cờ phơi nhiễm.[32] Hiếm khi tìm thấy bên ngoài mô hình xét nghiệm, do đó nguy cơ cho dân số nói chung là tối thiểu. Tuy nhiên, phơi nhiễm có liên quan cao đến hội chứng liệt rung parkinson.

Yếu

Phơi nhiễm mạn tính với kim loại (mangan, sắt)

• Thường phơi nhiễm mạn tính với các kim loại (nghĩa là khai thác mỏ hoặc hàn),[33] hoặc rối loạn chuyển hóa đặc hiệu (ví dụ như bệnh thừa sắt) có thể gây ra hội chứng liệt rung parkinson, hơn là PD tự phát.[34]

Giới tính nam

• Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh trong nam giới cao hơn.[4] [10]

Các yếu tố nguy cơ di truyền khác

• Bằng chứng về nguy cơ hơi tăng nếu người thân trực tiếp bị ảnh hưởng. Tỷ lệ mắc bệnh tích lũy 2% lên đến 75 tuổi ở người thân trực tiếp bị PD, so với tỷ lệ mắc bệnh 1% ở người thân trực tiếp có kiểm soát.[35]

Chấn thương đầu

• Tiền sử tổn thương não do chấn thương đáng kể làm tăng nguy cơ.[36] [37]

Ảnh hưởng địa lý

• Có thể là yếu tố nguy cơ góp phần trong nhiều ảnh hưởng đa nhân tố khác. Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau trong các nhóm sắc tộc ở các vùng địa lý khác nhau gợi ý nguy cơ tăng liên quan đến cuộc sống ở vùng nông thôn.[38]

Phơi nhiễm với độc tố

• Phơi nhiễm với các độc tố như carbon disulﬁde và dung môi[39] như trichloroethylene, perchloroethylene, và carbon tetrachloride có thể góp phần vào PD, cùng với nhiều yếu tố nguy cơ khác. Phơi nhiễm nghề nghiệp với thuốc trừ sâu và thuốc diệt cỏ là yếu tố nguy cơ.[40] Một số ca hội chứng liệt rung parkinson xảy ra sau khi phơi nhiễm cấp tính với thuốc diệt cỏ mạnh[41] [42] hoặc glyphosate.[43]

Nghề nghiệp như giáo viên, nhân viên y tế, công nhân xây dựng, thợ mộc, hoặc người quét dọn

• Đã có báo cáo về tần suất bệnh cao hơn ở giáo viên, nhân viên y tế,[44] công nhân xây dựng,[45] thợ mộc, và người quét dọn,[46] cũng như những người làm nghề nông, công nghiệp thép, và hàn.

Các yếu tố về tiền sử và thăm khám

Các yếu tố chẩn đoán chủ yếu

Có các yếu tố nguy cơ (thường gặp)

• Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm tuổi ngày càng tăng, PD có tính gia đình, và phơi nhiễm 1-methyl-4-
phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP).[4] [29] [30] [31] [32] Bệnh nguyên nhiều khả năng là đa nhân tố.[52]

Vận động chậm (thường gặp)

• Vận động chậm chạp, biên độ vận động lặp lại ngày càng giảm, chậm trễ bắt đầu vận động, và dấu hiệu đông cứng cuối cùng gặp ở tất cả các bệnh nhân. Dấu hiệu bắt buộc đối với nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán.[53]

Run khi nghỉ ngơi (thường gặp)

• Run từ 4 đến 6 Hz khi nghỉ ngơi và mất dần khi sử dụng tay chân Thông thường, khởi phát không đối xứng. Run cằm cũng có thể xảy ra. Run có thể tái xuất hiện khi dang tay.

Cứng đờ (thường gặp)

• Tăng trương được xác định là sự đề kháng tăng ổn định trong phạm vi vận động thụ động một khớp.[54] Thường ghi nhận có dấu hiệu bánh xe răng cưa, đặc biệt (mặc dù không chỉ) nếu có run.

Mất ổn định tư thế (thường gặp)

• Mất thăng bằng hoặc ngã tự nhiên hoặc khi thử nghiệm kéo; đi giật lùi; thường gặp ở bệnh giai đoạn giữa đến muộn.

Các yếu tố chẩn đoán khác

Mặt vô cảm (thường gặp)

• Mất vận động mặt tự nhiên của mặt và biểu cảm, thường chỉ do vợ/chồng chú ý.

Nói thào thào (thường gặp)

• Âm lượng giọng nói giảm.

Chứng loạn vận ngôn (thường gặp)

• Liên quan đến vận động chậm và co cứng hệ thống cơ má lưỡi và thanh quản.

Viết nhỏ (thường gặp)

• Biên độ chữ viết giảm

Tư thế lom khom (thường gặp)

• Liên quan đến chứng co cứng

Dáng đi lê chân (thường gặp)

• Liên quan đến chứng co cứng và vận động chậm.

Rối loạn liếc liên hợp (thường gặp)

• Vận động theo đuổi nhanh (rung giật) và vận động nhanh giảm tầm động tác (không đạt đến mục tiêu dự kiến).

Mệt mỏi (thường gặp)

• Triệu chứng mất chức năng thường được ghi nhận.

Táo bón (thường gặp)

• Phản xạ rối loạn thần kinh tự chủ

Trầm cảm (thường gặp)

• Phàn nàn về tâm thần kinh thường gặp Cần tìm kiếm ở các bệnh nhân.

Sa sút trí tuệ (thường gặp)

• Khi tư vấn cần tầm soát triệu chứng không vận động; thường ở bệnh giai đoạn giữa đến muộn.

Phơi nhiễm thuốc an thần kinh hoặc thuốc chống nôn (không thường gặp)

• Tác nhân chẹn dopamin có thể gây hội chứng Parkinson thứ phát. Ngoài ra, chúng có thể phát tác PD.

Các đặc điểm của hội chứng Parkinson không điển hình (không thường gặp)

• Bao gồm khởi phát cấp tính, bệnh tiến triển nhanh, suy giảm nhận thức, bất ổn tư thế nổi bật, rối loạn chức năng tự chủ nặng, hoặc các đặc điểm tâm thần kinh đặc hiệu (ví dụ như ảo giác, mức độ kích thích không ổn định).

Xét nghiệm chẩn đoán

Xét nghiệm thứ nhất cần yêu cầu

Xét nghiệm

Kết quả

Thử nghiệm tác nhân giải phóng dopamin (dopaminergic)

• Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm thử nghiệm tác nhân giải phóng dopamin (dopaminergic).

• Thực hiện nếu nghi ngờ chẩn đoán; cuối cùng thực hiện ở tất cả các bệnh nhân như là bắt đầu điều trị.

• Giúp xác định chẩn đoán.

• Tuy nhiên, trong một số trường hợp, như trong các ca bệnh chủ yếu là run, có thể cần đạt đến liều cao 1200 mg levodopa trước khi kết luận không có hiệu quả.

Cải thiện các triệu chứng

Các xét nghiệm khác cần cân nhắc

Xét nghiệm	Kết quả
MRI sọ não • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm MRI. • Cần chỉ định xét nghiệm nếu có biểu hiện các đặc điểm không điển hình (thời gian không điển hình, sa sút trí tuệ sớm, mất thăng bằng đáng kể trong giai đoạn sớm của bệnh, rối loạn chức năng tự chủ, các bất thường liếc, hoặc các bất thường không điển hình trên kết quả khám thần kinh). • Sử dụng đặc điểm không tăng tín hiệu chất xám sau bên trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ xung nhạy Tesla 3.0 (dấu hiệu bình thường, ‘dấu hiệu đuôi chẻ đôi’) để phân biệt nhóm đối chứng khỏe mạnh với hội chứng Parkinson thoái hóa thần kinh có độ tin cậy cao. [55]Đánh giá tăng tín hiệu chất xám sau bên trên hình ảnh MRI nhạy với sắt cũng là dấu ấn của bệnh lý chất xám.[56]	Hình ảnh bình thường ở hầu hết bệnh nhân PD tự phát; tohay đổi liên quan đến tuổi như bệnh mạch máu nhỏ mức độ nhẹ có thể chấp nhận; có thể chấp nhận tương tự nếu bệnh nhân có tiền sử thích hợp giải thích các bất thường khác (như đột quỵ, chấn thương); ở bệnh tiến triển kèm theo sa sút trí tuệ, có thể thấy teo vỏ não; không có tăng tín hiệu chất xám sau bên (‘dấu hiệu đuôi chẻ đôi’)
Hình ảnh thần kinh chức năng (hình ảnh chất vận chuyển dopamin như FP- CIT hoặc beta-CIT SPECT, hoặc ﬂuorodopa PET) • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm chụp ảnh thần kinh chức năng • Có thể phân biệt Parkinson thoái hóa thần kinh với [57] hội chứng Parkinson do mạch máu, thuốc, hoặc bắt nguồn từ tâm lý, hoặc run vô căn,[50] và cũng có thể là dấu ấn tiền lâm sàng để sử dụng các tác nhân bảo vệ thần kinh sau này.[58]	Giảm bắt giữ dopamin trước synap hạch nền (nhân vỏ hến)
Thử nghiệm khứu giác • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm thử nghiệm khứu giác. • Thử nghiệm nhận biết mùi của Đại học Pennsylvania (UPSIT) hỗ trợ chẩn đoán lâm sàng.[59] • Suy giảm nhận biết mùi, ngưỡng phát hiện, và trí nhớ nhận biết mùi biểu hiện trong giai đoạn sớm của bệnh.[60]	Giảm khứu giác hay mất khứu giác
Xét nghiệm di truyền • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm xét nghiệm di truyền. • Cần thực hiện nếu khởi phát trẻ hoặc tiền sử gia đình rõ rệt, với sự hỗ trợ của bác sĩ chuyên khoa các rối loạn vận động và nhà tư vấn về di truyền.	Xác định đột biến đặc hiệu
Thử nghiệm thần kinh tâm thần • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm xét nghiệm thần kinh tâm thần. • Thực hiện nếu có khiếm khuyết nhận thức trong tiền sử hoặc biểu hiện khi tầm soát tại giường.	Rối loạn chức năng điều hành có thể gặp trong PD kèm sa sút trí tuệ
Ceruloplasmin huyết thanh • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm ceruloplasmin huyết thanh. • Ở những bệnh nhân trẻ hơn (dưới 40 tuổi), cần loại trừ bệnh Wilson. Biểu hiện của vòng tròn Kayser-Fleischer khi thăm khám dùng đèn khe hỗ trợ chẩn đoán này.	Thấp trong bệnh Wilson
Đồng trong nước tiểu trong 24 giờ • Chẩn đoán PD dựa vào lâm sàng và trong các trường hợp không có đặc điểm không điển hình, không chỉ định xét nghiệm chẩn đoán thêm. Nếu cần xét nghiệm chẩn đoán do có các đặc điểm không điển hình hoặc chẩn đoán lâm sàng không rõ ràng, thì các xét nghiệm có thể bao gồm đồng trong nước tiểu trong 24 giờ. • Ở những bệnh nhân trẻ hơn (dưới 40 tuổi), cần loại trừ bệnh Wilson. Biểu hiện của vòng tròn Kayser-Fleischer khi thăm khám dùng đèn khe hỗ trợ chẩn đoán này.	Tăng trong bệnh Wilson
Bệnh lý não (sau khi tử vong) • Không thực hiện trên bệnh nhân trước khi chết (trừ trường hợp đặc biệt). • Khám đại thể có thể phát hiện teo thùy trán và mất tế bào sắc tố của liềm đen; quan sát bằng kính hiển vi tìm sự hiện diện của thể Lewy và phản ứng dương tính đối với synuclein trên nhuộm hóa mô miễn dịch.	Thoái hóa liềm đen – thể vân và thể Lewy

Các xét nghiệm giai đoạn đầu

Xét nghiệm

Kết quả

Siêu âm, hạch nền

• Sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng.[61]

Tăng âm chất xám

Bảo tồn dây thần kinh giao cảm tim bằng iodin-123 meta-iodobenzylguanidin (MIBG)

• Không thực hiện thường qui.

Giảm tỷ lệ tim/trung thất trung bình

Chẩn đoán khác biệt

Tình trạng	Các dấu hiệu/triệu chứng khác biệt	Các xét nghiệm khác biệt
Liệt trên nhân tiến triển (PSP)	• Liệt liếc và ngã sớm trong vòng 1 năm kể từ khi chẩn đoán.[62] [63] • Khám thần kinh: liệt liếc dọc và mất ổn định tư thế đáng kể.	• Bằng chứng teo não giữa trên ảnh chụp MRI não có thể hỗ trợ chẩn đoán PSP, nhưng không chắc chắn.
Teo đa hệ thống (MSA; MSA- A, trước đây gọi là hội chứng Shy-Drager; MSA-P, thoái hóa liềm đen – thể vân; MSA-C, teo trám cầu tiểu não)	• Đáp ứng kém với levodopa. • Rối loạn chức năng tự chủ (hạ huyết áp có triệu chứng, táo bón, tiểu tiện không tự chủ thể thúc mót, đại tiện không tự chủ, bí tiểu, rối loạn cương dương vĩnh viễn). • Rối loạn ngôn ngữ hoặc hành não.[64] • Rối loạn chức năng bó tháp hoặc tiểu não. Khám thần kinh phát hiện khiếm khuyết bên ngoài hệ ngoại tháp (nghĩa là khiếm khuyết bó tháp, tiểu não, hoặc tự chủ).	• Bằng chứng teo cầu não và tiểu não trên hình ảnh MRI não có thể hỗ trợ chẩn đoán MSA-C, nhưng không chắc chắn. • Điện cơ đồ (EMG) có thể chứng tỏ cắt bỏ dây thần kinh và phân bố lại dây thần kinh cơ vòng trực tràng. • Kết quả chụp cắt lớp M-131- iodobenzylguanidin (MIBG) có thể bình thường trong khi ở PD tự phát, kết quả bất thường (chỉ nhằm mục đích nghiên cứu).
Sa sút trí tuệ thể Lewy	• Sa sút trí tuệ, hoang tưởng, trạng thái tinh thần mất ổn định.[65] Tiền sử thường là đủ để chẩn đoán.	• Thử nghiệm thần kinh tâm thần có thể phân biệt các phạm vi khiếm khuyết nhận thức.
Thoái hóa hạch nền vỏ não	• Mất phối hợp động tác, hiện tượng cánh tay ngoại lai, mất cảm giác vỏ não khi khám thần kinh.	• Không
Bệnh Alzheimer kèm hội chứng Parkinson	• Sa sút trí tuệ, thất ngôn.	• Thử nghiệm thần kinh tâm thần
Hội chứng Parkinson do thuốc	• Tiền sử dùng thuốc an thần kinh, metoclopramid, reserpin, tetrabenazin, lithium, hoặc thuốc chẹn kênh calci. • Triệu chứng đối xứng. Tiền sử đủ để thiết lập chẩn đoán.	• Hình ảnh thần kinh chức năng hấp thụ chất vận chuyển dopamine thể vân, sử dụng FP- CIT SPECT, beta-CIT SPECT, hoặc PET ﬂuorodopa, có thể giúp phân biệt với Parkinson thoái hóa thần kinh (nghĩa là kết quả bình thường trong Parkinson do thuốc).
Bất thường chuyển hóa	• Tiền sử giảm oxy máu, thoái hóa não gan, hạ đường huyết. • Triệu chứng đối xứng.	• Xét nghiệm điện giải bất thường (nghĩa là rối loạn chức năng gan, hạ đường huyết).
Não úng thủy áp lực bình thường	• Sa sút trí tuệ, mất tự chủ, dáng đi bất thường nổi bật. • Khởi phát nhanh hoặc bán cấp tính.	• Chụp CT vùng đầu hoặc MRI não cho thấy giãn não thất không cân xứng với mức độ teo. Đo lưu lượng trên MRI chỉ ra tốc độ dòng CSF tăng. • Chọc hút CSF thể tích lớn có thể cải thiện tạm thời các triệu chứng.
Bất thường trong cấu trúc	• Tiền sử khối u, não úng thủy, tụ máu dưới màng cứng, hoặc chấn thương.	• MRI não cho thấy các bất thường phù hợp với bệnh nguyên đặc hiệu (nghĩa là khối u=khối; đột quỵ=vùng nhũn não; tụ máu dưới màng cứng=tập trung máu).
Hội chứng Parkinson do mạch máu	• Các triệu chứng nổi bật ở chân. • Triệu chứng đối xứng. • Tiến triển theo từng bước. • Đáp ứng ít với levodopa.	• MRI não cho thấy bệnh mạch máu nhỏ hoặc nhồi máu ổ khuyết hạch nền đáng kể.
Phơi nhiễm với độc tố	• Tiền sử phơi nhiễm carbon monoxid, mangan, hoặc 1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin (MPTP). • Khởi phát cấp tính.	• MRI não: các bất thường (thay đổi T2) trong hạch nền.
Nhiễm trùng	• Tiền sử AIDS, viêm não xơ hóa bán cấp tính, hoặc sau viêm não hoặc bệnh prion. • Khởi phát cấp tính hoặc bán cấp tính.	• Các bất thường trên MRI não (bất kỳ thay đổi nào); huyết thanh (HIV); CSF (bất kỳ bất thường nào).
Rối loạn di truyền	• Tiền sử bệnh Huntington, thất điều tiểu não-tủy sống, bệnh Wilson, thoái hóa tế bào thần kinh với tích tụ sắt trong não (trước đây gọi là bệnh Hallervorden-Spatz), hội chứng Parkinson-sa sút trí tuệ-xơ cứng cột bên teo cơ, và bệnh lý tế bào ti lạp thể. • PD ở vị thành niên hoặc PD khởi phát trẻ. • Liên quan múa giật, giật rung cơ, rối loạn chức năng tiểu não, và sa sút trí tuệ. • Vòng tròn Kayser-Fleischer trên khám bằng đèn khe hỗ trợ chẩn đoán bệnh Wilson.	• Xét nghiệm di truyền huyết thanh sẽ xác định đột biến. • Ceruloplasmin huyết thanh thấp và đồng trong nước tiểu 24 giờ tăng hỗ trợ chẩn đoán bệnh Wilson.

Các tiêu chí chẩn đoán

Tiêu chuẩn của Ngân hàng Não thuộc Hiệp hội PD Anh (UKPDSBB) đối với chẩn đoán bệnh Parkinson[66]

Tiêu chí thể vùi.

1. Vận động chậm (chậm bắt đầu vận động tự nguyện với tốc độ và biên độ của các hành động lặp lại giảm dần); và ít nhất 1 trong những dấu hiệu sau đây:

• Cứng cơ

• Run khi nghỉ ngơi 4 đến 6 Hz

• Mất ổn định tư thế không do rối loạn chức năng thị giác, thính lực, tiểu não, hoặc nhận cảm trong cơ thể.

2. Loại trừ các nguyên nhân khác gây hội chứng Parkinson.

3. Ít nhất ba trong các tiêu chí hỗ trợ (tiến cứu) sau đây:

• Khởi phát một bên

• Run khi nghỉ ngơi

• Rối loạn tiến triển

• Bất đối xứng kéo dài ảnh hưởng bên khởi phát nhiều nhất

• Đáp ứng rất tốt (70%-100%) với levodopa

• Múa giật nặng do levodopa

• Đáp ứng levodopa trong 5 năm hoặc hơn

• Diễn biến lâm sàng 10 năm hoặc hơn

Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng của Hiệp hội Rối loạn Vận động đối với bệnh Parkinson[47]

Thang đánh giá bệnh Parkinson sửa đổi thống nhất (MDS-UPDRS)[67]

Hệ thống thang đánh giá nhiều mô-đun phần 4 gần đây đã chỉnh sửa bao gồm thêm các đặc điểm không vận động của PD và thay đổi thang đo từ nhẹ/trung bình/nặng/rõ ràng sang không đáng kể/nhẹ/trung bình/nặng, bao gồm các điểm phân biệt có liên quan hơn về mặt lâm sàng trong giai đoạn sớm của bệnh. Chỉ mới bắt đầu sử dụng gần đây trong thực hành lâm sàng.

• Phần I = trải nghiệm không vận động trong sinh hoạt hàng ngày (13 mục)

• Phần II = trải nghiệm vận động trong sinh hoạt hàng ngày (13 mục)

• Phần III = khám vận động (33 điểm dựa trên 18 mục, một vài mục ở bên phải, bên trái, v.v.)

• Phần IV = biến chứng vận động (6 mục).

Cách tiếp cận điều trị từng bước

Điều trị triệu chứng vì không có thuốc chữa trị hoặc điều chỉnh bệnh. Điều trị nhằm bổ sung dự trữ dopamin bị thiếu hụt trong liềm đen, do đó giảm thiểu hoặc loại bỏ các triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống.[68] Bắt đầu điều trị dựa vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Kết hợp thuốc với vật lý trị liệu và liệu pháp nghề nghiệp khi cần để hướng dẫn về dáng đi và thăng bằng, co duỗi, và tập luyện sức mạnh. Bệnh nhân thể nhẹ có thể trì hoãn điều trị cho đến khi xảy ra tình trạng mất chức năng.[69] Hiện đang tiến hành nghiên cứu để phát triển các thuốc làm chậm tiến triển bệnh, đảo ngược mất tế bào thần kinh, và thậm chí phòng ngừa mất tế bào thần kinh bằng cách nhận biết các nhóm bệnh nhân có nguy cơ và sử dụng thuốc bảo vệ thần kinh.[70] [71]

Hội chứng Parkinson có triệu chứng (các triệu chứng cần điều trị)

Trong giai đoạn sớm của bệnh, bổ sung tác nhân giải phóng dopamin thường đủ để giảm rõ rệt, và thậm chí, loại bỏ các triệu chứng. Tuy nhiên, khi bệnh tiến triển, các biến chứng xuất hiện. Phác đồ thuốc bổ sung có hiệu quả vừa phải trong xử trí các biến chứng này. Tuy nhiên, cuối cùng bệnh tiến triển, và ở hầu hết các bệnh nhân, thuốc sẽ trở nên kém hiệu quả và các biến chứng khiến việc điều trị gặp khó khăn hơn. Hội chứng Parkinson giai đoạn trung bình được xác định theo mức độ nghiêm trọng tăng dần của các triệu chứng, cũng như quá trình xuất hiện các biến chứng của việc điều trị bệnh.

Các triệu chứng không vận động của bệnh, như trầm cảm, mệt mỏi, suy giảm nhận thức, rối loạn chức năng tự chủ, và rối loạn giấc ngủ, có thể xuất hiện bất kỳ thời gian nào trong quá trình mắc bệnh, thậm chí trước khi chẩn đoán hoặc xuất hiện các triệu chứng vận động rõ rệt. Những triệu chứng này rất nhiều, và điều trị là đặc điệu cho từng triệu chứng.[72] Điều quan trọng là các bác sĩ tầm soát các triệu chứng được phát hiện gần đây, vì chúng gây ra tình trạng khuyết tật tâm lý và thể chất đáng kể.[73] Đặc biệt là trầm cảm có thể gặp đến 25% đến 35% bệnh nhân, và có thể chưa được ghi nhận và điều trị đầy đủ trong quần thể này, mặc dù đã có các công cụ tầm soát.[74] [75]

Theo danh sách các triệu chứng khác nhau liên quan đến bệnh, các chiến lược điều trị tối ưu liên quan đến phương thức tiếp cận đa chuyên khoa nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống. Tập luyện cho thấy cải thiện hoạt động vận động chức năng trong bất kỳ giai đoạn nào của bệnh[76] [77] và luôn cần khuyến khích. Tập luyện có đối kháng tăng dần cho thấy giảm các triệu chứng vận động và cải thiện tình trạng chức năng.[76] [78] Các hoạt động khác như Thái cực quyền[79] [80] và khiêu vũ[81] cũng an toàn và có ích đối với PD, và có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như giảm ngã.[82] Vật lý trị liệu,[83] liệu pháp nghề nghiệp,[84] và liệu pháp ngôn ngữ rất quan trọng trong điều trị các triệu chứng đặc hiệu như nói thào thào và khó nuốt.

Mặc dù có các dữ liệu tiền lâm sàng đáng kể về hiệu quả của các tác nhân chống oxy hóa dinh dưỡng như yếu tố bảo vệ thần kinh trong PD, không có bằng chứng lâm sàng cho thấy rằng bất kỳ vitamin, phụ gia thực phẩm, hay thực phẩm bổ sung nào có thể cải thiện chức năng vận động hoặc làm chậm tiến triển bệnh.[82]

Khi bệnh nhân có đáp ứng rõ ràng với thuốc và cải thiện hoặc thuyên giảm các triệu chứng, theo quy tắc, đây được gọi là ‘thời gian dùng thuốc’. Ngược lại, ‘thời gian không dùng thuốc’ nghĩa là thời gian có các triệu chứng tối đa.

Hội chứng Parkinson mức độ nhẹ

Levodopa được coi là điều trị xác định, và nghiên cứu gợi ý dường như nó không thúc đẩy tiến triển bệnh.[70] Tuy nhiên, do tăng nguy cơ tiến triển rối loạn vận động, cần cân nhắc các thuốc giải phóng dopamin khác khi bắt đầu điều trị, nhất là ở bệnh nhân trẻ. Điều trị đầu tay cho các triệu chứng nhẹ trong bất kỳ nhóm tuổi nào có thể khác nhau,[68] nhưng khởi điểm bắt đầu hợp lý đối với các triệu chứng nhẹ sẽ là thử nghiệm chất ức chế monoamin oxidase-B (MAO-B). Những chất này có hiệu quả cải thiện triệu chứng vừa phải, và ban đầu người ta cho rằng rasagilin có khả năng điều chỉnh bệnh, với điểm UPDRS tăng ít hơn ở những bệnh nhân được bắt đầu điều trị sớm hơn.[85] Tuy nhiên, không có điều trị nào cho thấy có tác dụng bảo vệ thần kinh đáng tin cậy[70] và dữ liệu theo dõi từ nghiên cứu rasagilin không cho thấy bất kỳ lợi ích nào trong nhóm bắt đầu điều trị sớm bằng rasagilin so với nhóm trì hoãn điều trị.[86] Tương tự như vậy các chủ vận dopamin không có bất kỳ đặc đặc tính bảo vệ thần kinh nào.[87]

Nếu chất ức chế MAO-B không có hiệu quả, có thể bắt đầu bổ sung chủ vận dopamin hoặc carbidopa/levodopa. Theo dõi tác dụng bất lợi và có thể hạn chế sử dụng, nhất là ở người lớn tuổi. Chủ vận carbidopa/levodopa hoặc dopamin cũng là các lựa chọn điều trị đầu tay có hiệu quả. Bệnh nhân không đáp ứng với tác nhân giải phóng dopamin không có khả năng mắc PD tự phát.[68] Tuy nhiên, trong một số trường hợp, như trong các ca bệnh chủ yếu là run, có thể cần đạt đến liều cao 1200 mg levodopa trước khi kết luận không có hiệu quả.

Thuốc kháng cholinergic (ví dụ như trihexyphenidyl) và amantadin cũng có thể có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng nhẹ, nhất là run, nhưng tác dụng phụ của thuốc kháng cholinergic thường hạn chế việc sử dụng chúng ở bệnh nhân lớn tuổi.[68]

Hội chứng Parkinson mức độ trung bình

Điều trị giai đoạn này của bệnh tương tự như bắt đầu điều trị ở hội chứng Parkinson mức độ nhẹ. Tuy nhiên, giai đoạn này có đặc điểm là xuất hiện các biến chứng trong điều trị. Trên hết là các triệu chứng có thể nặng hơn, và cần liều thuốc cao hơn. Thường xuyên hơn sử dụng đồng thời carbidopa/levodopa và chủ vận dopamin.

Suy yếu (dao động vận động)

• Trong số các biến chứng của bệnh, tình trạng suy yếu với các biến đổi vận động thường gặp nhất. Được định nghĩa là thay đổi trong đáp ứng và thời gian đáp ứng với thuốc. Bệnh nhân bắt đầu tăng và giảm các triệu chứng theo thời gian sử dụng thuốc: nghĩa là, các triệu chứng dao động.

• Chiến lược điều trị nhằm kéo dài thời gian bổ sung tác nhân tiết dopamin (dopaminergic).

• Nếu bệnh nhân đang sử dụng chủ vận dopamin và bắt đầu tình trạng suy yếu (dao động vận động), sử dụng thuốc thường xuyên hơn (lên đến 4 lần mỗi ngày) có thể cải thiện các triệu chứng. Tuy nhiên, nếu khoảng cách liều đã được tối đa, thì carbidopa/levodopa sẽ là bước thích hợp tiếp

• Khi sử dụng carbidopa/levodopa, bổ sung chất ức chế catechol-o-methyltransferase (COMT) thường thành công trong việc kéo dài lợi ích điều trị.[88] [89] Thường sử dụng entacapon với mỗi liều Opicapon là chất ức chế COMT chọn lọc mới cho thấy không thua kém entacapon trong việc giảm thời gian không dùng thuốc với trung bình giảm thời gian không dùng thuốc hơn 1 giờ mỗi ngày mà không có rối loạn vận động gây khó chịu.[90]

• Có thể bổ sung chất ức chế MAO-B và chủ vận dopamin vào carbidopa/levodopa để giảm thời gian không dùng thuốc, có hay không giảm liều levodopa tiên quyết.[88] [89] Saﬁnamid là chất ức chế MAO-B đường uống mới, chọn lọc, có thể đảo ngược. Không như các chất ức chế MAO-B khác, thuốc cũng chẹn kênh natri và canxi phụ thuộc điện áp và giảm giải phóng glutamat. Thử nghiệm saﬁnamid có đối chứng giả dược giai đoạn III như là liệu pháp phụ trợ cho những bệnh nhân điều trị bằng levodopa có dao động vận động cho thấy có cải thiện trong thời gian dùng thuốc hàng ngày mà không có rối loạn vận động gây khó chịu trong 1 đến 2 giờ mỗi ngày.[91]

• Mặc dù bằng chứng không hỗ trợ cho việc carbidopa/levodopa giải phóng kéo dài hoặc bromocriptin để giảm thời gian không dùng thuốc,[92] Có thể thử carbidopa/levodopa giải phóng kéo dài trong thực hành. Dược động học của dạng bào chế giải phóng kéo dài hiện có thường không thể đoán trước. Dạng bào chế viên nang giải phóng kéo dài mới của carbidopa/levodopa kết hợp viên giải phóng tức thời và giải phóng chậm cho thấy giảm thời gian dùng thuốc hàng ngày so với các dạng bào chế giải phóng tức thời và kết hợp carbidopa/ levodopa và [93] [94] [95]

• Các chiến lược khác bao gồm giảm khoảng cách thời gian giữa các liều, tăng số liều dùng mỗi ngày một cách có hiệu quả.

Run dai dẳng

• Nếu bệnh nhân bị run nhưng không được điều trị đầy đủ bằng tác nhân giải phóng dopamin, có thể cân nhắc bổ sung tác nhân kháng cholinergic (ví dụ như trihexyphenidyl) hoặc amantadin.[68] Tuy nhiên, tác nhân kháng cholinergic có thể gây ra hoặc làm tồi tệ hơn suy giảm nhận thức, và cần hướng dẫn và theo dõi bệnh nhân về khả năng xảy ra tác dụng bất lợi này. Cần sử dụng cẩn trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm nhận thức.

• Lựa chọn bậc hai bao gồm các loại thuốc được sử dụng để điều trị run vô căn, như propranolol và primidon. Cũng có thể cân nhắc kích thích não sâu trong một số trường hợp kháng thuốc.

Rối loạn vận động

• Đây là biến chứng thường gặp khác của bệnh mức độ trung bình.

• Những vận động quá mức này phản ánh sự kích thích quá mức các thụ thể dopamin. Do đó, cần cân nhắc biện pháp đầu tiên làm giảm việc bổ sung dopaminergic mà không làm mất hiệu quả điều trị. Nếu không đạt được điều này, có thể sử dụng amantadin.[92]Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận dạng bào chế phóng thích kéo dài của amantadin tại Hoa Kỳ để điều trị rối loạn vận động ở bệnh nhân PD đang sử dụng liệu pháp levodopa, có hay không có sử dụng đồng thời thuốc dopaminergic.

Hội chứng Parkinson tiến triển

Giai đoạn này thường biến chứng đột ngột và không thể tiên đoán trước của suy yếu dần, dao động vận động, đông cứng và khó nuốt. Có thể xử trí bằng dopamin, apomorphin dạng tiêm. Dạng bào chế tiêm dưới da thường giúp ích cho những bệnh nhân khó nuốt trong tình trạng không dùng thuốc, hoặc là khi các triệu chứng nặng hơn vào buổi sáng. Tương tự như vậy, nếu nuốt trở thành vấn đề, có thể sử dụng carbidopa/levodopa và/hoặc selegilin dạng hòa tan. Đây được xem là những biện pháp điều trị cứu cánh.[92]

Trong những ca bệnh mà các biến chứng như dao động vận động và rối loạn vận động kháng với các chiến lược nói trên, kích thích não sâu (DBS) đã chứng tỏ là liệu pháp có hiệu quả.[92] [96] [97] Việc sử dụng và lợi ích trong giai đoạn sớm của bệnh Parkinson đang được đánh giá.[98] DBS là thủ thuật phẫu thuật áp sát sử dụng điện cực được cấy ghép kết nối với máy tạo nhịp có thể cấy ghép để cung cấp dòng điện đến nhân có chủ đích trong não.[99] 2 mục tiêu chính của DBS đối với PD là cầu nhạt trong (GPi) và nhân dưới đồi (STN),[100] mặc dù cũng có thể sử dụng nhân bụng trung gian của (VIM) vùng đồi thị với chứng run kháng trị. Thiết bị thường để trên người bệnh nhưng họ có thể tắt nếu muốn.

Truyền trong ruột liên tục hỗn dịch đường ruột levodopa/carbidopa cung cấp nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định hơn. Thử nghiệm mù đôi có đối chứng cho thấy giảm thời gian không dùng thuốc và cải thiện thời gian dùng thuốc không có rối loạn vận động gây khó chịu so với giả dược.[101] [102]

Cuối cùng, ở nhiều bệnh nhân, tác nhân dopaminergic ngoại sinh không có hiệu quả trong điều trị bệnh. Mức độ nghiêm trọng của việc mất neuron thần kinh ngăn chặn cải thiện triệu chứng. Điều trị trở thành điều trị hỗ trợ và cuối cùng là làm dịu.

Tổng quan về các chi tiết điều trị

Tham khảo cơ sở dữ liệu dược địa phương của quý vị để biết thông tin toàn diện về thuốc, bao gồm các chống chỉ định, tương tác giữa các loại thuốc, và liều dùng thay thế. ( xem Tuyên bố miễn trách nhiệm )

Tiếp diễn		( tóm tắt )
Hội chứng Parkinson mức độ nhẹ
	1	Chất ức chế MAO-B, tác nhân dopaminergic, amantadin, hoặc trihexyphenidyl
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng	thêm	Hoạt động thể chất
Carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa hoặc domperidon khác
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng chủ vận dopamin	thêm	Domperidon
Hội chứng Parkinson mức độ trung bình
	1	Chất ức chế MAO-B, tác nhân dopaminergic, amantadin, hoặc trihexyphenidyl
	thêm	Hoạt động thể chất
Kèm theo run kháng trị	thêm	Điều trị bằng thuốc hoặc kích thích não sâu
Với suy yếu (dao động vận động) khi sử dụng chủ vận dopamin, không sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa/levodopa
Với suy yếu (dao động vận động), sử dụng carbidopa/ levodopa	thêm	Chất ức chế COMT, chủ vận dopamin, chất ức chế MAO-B, hoặc chuyển sang carbidopa/levodopa phóng thích kéo dài
Với rối loạn vận động	thêm	Giảm thuốc dopaminergic (nếu dung nạp) hoặc bổ sung amantadin
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa hoặc domperidon khác
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng chủ vận dopamin	thêm	Domperidon
Hội chứng Parkinson tiến triển
	1	Chất ức chế MAO-B, tác nhân dopaminergic, amantadin, hoặc trihexyphenidyl
	thêm	Hoạt động thể chất
Kèm theo run kháng trị	thêm	Điều trị bằng thuốc hoặc kích thích não sâu
Với thời gian không dùng thuốc không thể dự đoán, các dao động vận động, hoặc đông cứng	thêm	Apomorphin hoặc các liều carbidopa/levodopa khi cần
Với dao động vận động kháng trị	thêm	Kích thích não sâu
	bổ sung	Truyền levodopa/carbidopa trong ruột
Kèm theo rối loạn vận động kháng trị	thêm	Giảm thuốc dopaminergic (nếu dung nạp) hoặc bổ sung amantadin
	thêm	Kích thích não sâu
Kèm theo khó nuốt	thêm	Selegilin dạng hòa tan hoặc carbidopa/levodopa hoặc rotigotine áp da
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa hoặc domperidon khác
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng chủ vận dopamin	thêm	Domperidon

Các lựa chọn điều trị

Tiếp diễn
Hội chứng Parkinson mức độ nhẹ
	1	Chất ức chế MAO-B, tác nhân dopaminergic, amantadin, hoặc trihexyphenidyl Các lựa chọn sơ cấp » Rasagilin: 1 mg uống mỗi ngày một lần HOẶC » Pramipexol: Uống 0,125 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 0,125 mg/liều mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày; uống 0,375 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 0,75 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày HOẶC » Ropinirol: Uống 0,25 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần trong 1 tuần, tăng lên mỗi lần 0,25 mg/liều mỗi tuần trong 3 tuần theo mức độ đáp ứng, sau đó tăng lên mỗi lần 0,5 mg/liều mỗi tuần một lần đến 9 mg/ngày tổng liều, sau đó tăng lên mỗi lần 1 mg/liều mỗi tuần một lần sau đó, tối đa 24 mg/ngày; uống 2 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong 1-2 tuần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 24 mg/ngày HOẶC » Carbidopa/levodopa: Uống 50 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên 50-100 mg/ngày, mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng Liều dùng thể hiện là thành phần levodopa. Có thể sử dụng viên nén (carbidopa/levodopa) 10/100 mg, 25/100 mg, hoặc 25/250 mg tùy theo việc cần lượng carbidopa hay levodopa cao hơn. Tỷ số 25:100 có khả năng tối ưu trong việc giảm tác dụng bất lợi ngoại biên của levodopa như buồn nôn. HOẶC » Rotigotin áp da: dán miếng dán 2 mg/24 giờ trong thời gian đầu, tăng lên mỗi lần 2 mg/24 giờ hàng tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 8 mg/24 giờ Các lựa chọn thứ cấp » Selegilin: Uống 5 mg mỗi ngày hai lần vào bữa sáng và bữa trưa HOẶC » Trihexyphenidyl: Uống 1 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi 3-5 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 10 mg/ngày chia thành 3-4 lần HOẶC » Amantadine: Uống 100 mg mỗi ngày một lần trong thời gian đầu trong vòng 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. » Khi các triệu chứng bắt đầu cản trở chất lượng cuộc sống hoặc hoạt động sinh hoạt hàng ngày của bệnh nhân, bắt đầu điều trị bằng tác nhân dopaminergic. Cần cố gắng cải thiện các triệu chứng mà không gây ra các tác dụng bất lợi không mong muốn. Tác dụng bất lợi thường tùy thuộc vào liều lượng và hơi khác nhau giữa các tác nhân. Tuy nhiên, nhìn chung những loại thuốc này được dung nạp tốt và an toàn. » Đối với các triệu chứng rất nhẹ, sớm, có thể sử dụng chất ức chế monoamin oxidase-B (MAO-B). Rasagilin được chấp thuận đối với đơn trị liệu hoặc sử dụng kết hợp với các chất khác.[103] Chỉ chấp thuận cho selegilin sử dụng bổ sung. Điều trị này có một vài lợi ích trong thời gian bệnh. » Đối với các triệu chứng nhẹ, sớm không đáp ứng thích hợp với chất ức chế MAO-B, cần bắt đầu bằng tác nhân dopaminergic. Rotigotin là chủ vận dopamin được sử dụng qua miếng dán da và cũng là một lựa chọn.[104] [105] » Theo nguy cơ rối loạn vận động cao hơn ở bệnh nhân trẻ với carbidopa/levodopa, và nguy cơ chóng mặt khi thay đổi tư thế và ảo giác cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi khi dùng chủ vận dopamin, thì chủ vận dopamin thường là lựa chọn điều trị ban đầu ở bệnh nhân trẻ (<70 tuổi), trong khi carbidopa/levodopa có thể là điều trị ban đầu ở bệnh nhân lớn tuổi (>70 tuổi). » Thuốc kháng cholinergic (ví dụ như trihexyphenidyl) và amantadin cũng có thể có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng nhẹ, nhất là run cơ, nhưng tác dụng phụ của thuốc kháng cholinergic thường hạn chế việc sử dụng chúng.[68] » Lựa chọn điều trị ban đầu là quyết định dựa trên nhu cầu và nguy cơ tác động bất lợi của từng bệnh nhân.
	thêm	Hoạt động thể chất » Tập luyện cho thấy cải thiện hoạt động vận động chức năng trong bất kỳ giai đoạn nào của bệnh[76] [77] và luôn cần khuyến khích. Tập luyện có đối kháng tăng dần cho thấy giảm các triệu chứng vận động và cải thiện tình trạng chức năng.[76] [78] Các hoạt động khác như thái cực quyền[79] [80] và khiêu vũ[81] cũng an toàn và có ích đối với PD, và có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như giảm ngã.[82] Vật lý trị liệu,[83] liệu pháp nghề nghiệp,[84] và liệu pháp ngôn ngữ rất quan trọng trong điều trị các triệu chứng đặc hiệu như nói thào thào và khó nuốt.
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa hoặc domperidon Khác Các lựa chọn sơ cấp » Carbidopa: Uống 25 mg với từng liều carbidopa/ levodopa Các lựa chọn thứ cấp » Domperidon: Uống 10 mg mỗi ngày ba lần trong tối đa 7 ngày, tối đa 30 mg/ngày » Đối với những bệnh điều trị bằng carbidopa/ levodopa, có thể điều trị buồn nôn và nôn bằng các liều carbidopa khác hoặc domperidon. » Sau đánh giá của châu Âu, Cơ quan quy định Thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe và Cơ quan thuốc châu Âu đã có các khuyến nghị về việc sử dụng domperidon. Đánh giá nhận thấy thuốc liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ ảnh hưởng tim đe dọa tính mạng. Hậu quả là cần sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể và thời gian điều trị tối đa thường không vượt quá 1 tuần. Liều dùng tối đa mới được khuyến nghị ở người lớn là 30 mg/ngày. Chống chỉ định domperidon ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh tim nền. Không cần sử dụng với thuốc khác kéo dài khoảng QT hoặc ức chế CYP3A4.[106]
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng chủ vận dopamin	thêm Domperidon	Các lựa chọn sơ cấp » Domperidon: Uống 10 mg mỗi ngày ba lần trong tối đa 7 ngày, tối đa 30 mg/ngày » Đối với những bệnh được điều trị bằng chủ vận dopamin, có thể điều trị buồn nôn và nôn bằng domperidon. » Sau đánh giá của châu Âu, Cơ quan quy định Thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe và Cơ quan thuốc châu Âu đã có các khuyến nghị về việc sử dụng domperidon. Đánh giá nhận thấy thuốc liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ ảnh hưởng tim đe dọa tính mạng trong thời gian ngắn nhất có thể và thời gian điều trị tối đa thường không vượt quá 1 tuần. Liều dùng tối đa mới được khuyến nghị ở người lớn là 30 mg/ngày. Chống chỉ định domperidon ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh tim nền. Không cần sử dụng với thuốc khác kéo dài khoảng QT hoặc ức chế CYP3A4.[106]
Hội chứng Parkinson mức độ trung bình
	1	Chất ức chế MAO-B, tác nhân dopaminergic, amantadin, hoặc trihexyphenidyl Các lựa chọn sơ cấp » Rasagilin: 1 mg uống mỗi ngày một lần HOẶC » pramipexol: Uống 0,125 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 0,125 mg/liều mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày; uống 0,375 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 0,75 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày HOẶC » Ropinirol: Uống 0,25 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần trong 1 tuần, tăng lên mỗi lần 0,25 mg/liều mỗi tuần trong 3 tuần theo mức độ đáp ứng, sau đó tăng lên mỗi lần 0,5 mg/liều mỗi tuần một lần đến 9 mg/ngày tổng liều, sau đó tăng lên mỗi lần 1 mg/liều mỗi tuần một lần sau đó, tối đa 24 mg/ngày; uống 2 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong 1-2 tuần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 24 mg/ngày HOẶC » Carbidopa/levodopa: Uống 50 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 50-100 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng; liều viên nang giải phóng kéo dài tùy theo liều carbidopa/levodopa trước đó. Liều dùng thể hiện là thành phần levodopa. Có thể sử dụng viên nén (carbidopa/levodopa) 10/100 mg, 25/100 mg, hoặc 25/250 mg tùy theo việc cần lượng carbidopa hay levodopa cao hơn. Tỷ số 25:100 có khả năng tối ưu trong việc giảm tác dụng bất lợi ngoại biên của levodopa như buồn nôn. HOẶC » Rotigotin áp da: dán miếng dán 2 mg/24 giờ trong thời gian đầu, tăng lên mỗi lần 2 mg/24 giờ hàng tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 8 mg/24 giờ Các lựa chọn thứ cấp » Selegilin: Uống 5 mg mỗi ngày hai lần vào bữa sáng và bữa trưa HOẶC » Trihexyphenidyl: Uống 1 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi 3-5 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 10 mg/ngày chia thành 3-4 lần HOẶC » Amantadine: Uống 100 mg mỗi ngày một lần trong thời gian đầu trong vòng 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. » Điều trị PD mức độ trung bình tương tự như khi bắt đầu điều trị hội chứng Parkinson mức độ nhẹ. Tuy nhiên, giai đoạn này có đặc điểm là xuất hiện các biến chứng trong điều trị. Các triệu chứng có thể nặng hơn, và cần liều thuốc cao hơn. Sử dụng đồng thời carbidopa/levodopa và chủ vận dopamin (ví dụ như pramipexol, ropinirol) thường xuyên hơn. » Dạng bào chế viên nang giải phóng kéo dài mới của carbidopa/levodopa kết hợp các thuốc viên giải phóng tức thời và giải phóng chậm cho thấy giảm thời gian dùng thuốc hàng ngày so với các dạng bào chế giải phóng tức thời và kết hợp carbidopa/levodopa và entacapon.[93] [94] [95]
	thêm	Hoạt động thể chất » Tập luyện cho thấy cải thiện hoạt động vận động chức năng trong bất kỳ giai đoạn nào của bệnh[76] [77] và luôn cần khuyến khích. Tập luyện có đối kháng tăng dần cho thấy giảm các triệu chứng vận động và cải thiện tình trạng chức năng.[76] [78] Các hoạt động khác như thái cực quyền[79] [80] và khiêu vũ[81] cũng an toàn và có ích đối với PD, và có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như giảm ngã.[82] Vật lý trị liệu,[83] liệu pháp nghề nghiệp,[84] và liệu pháp ngôn ngữ rất quan trọng trong điều trị các triệu chứng đặc hiệu như nói thào thào và khó nuốt.
Kèm theo run kháng trị	thêm	Điều trị bằng thuốc hoặc kích thích não sâu Các lựa chọn sơ cấp » Trihexyphenidyl: Uống 1 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi 3-5 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 10 mg/ngày chia thành 3-4 lần HOẶC » Amantadine: Uống 100 mg mỗi ngày một lần trong thời gian đầu trong vòng 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. Các lựa chọn thứ cấp » Propranolol: Uống 40 mg (giải phóng tức thời) mỗi ngày hai lần, tăng dần dần theo mức độ đáp ứng, tối đa 160 mg/ngày chia thành 2-3 liều HOẶC » Primidon: 25 mg uống mỗi ngày một lần trong thời gian đầu, tăng dần dần theo mức độ đáp ứng, tối đa 750 mg/ngày chia thành 3 lần HOẶC » Kích thích não sâu » Nếu bệnh nhân bị run nhưng không được điều trị đầy đủ bằng tác nhân dopaminergic, có thể cân nhắc bổ sung tác nhân kháng cholinergic (ví dụ như trihexyphenidyl) nếu bệnh nhân chưa sử dụng. Tuy nhiên, tác nhân kháng cholinergic có thể gây ra hoặc làm tệ hơn chứng suy giảm nhận thức, và cần hướng dẫn cũng như theo dõi bệnh nhân về khả năng xảy ra tác dụng bất lợi này. Cần cẩn trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm nhận thức. » Nếu bệnh nhân bị run không được điều trị đầy đủ bằng tác nhân dopaminergic, có thể cân nhắc amantadin nếu bệnh nhân chưa sử dụng tác nhân này. » Lựa chọn bậc hai bao gồm các loại thuốc được sử dụng để điều trị run vô căn, như propranolol và primidon. » Nếu bệnh nhân bị run mất chức năng kháng với tất cả các thuốc, cần cân nhắc kích thích não sâu nhân dưới đồi hoặc nhân bụng trung gian của đồi thị. Nói chung, mục tiêu phẫu thuật là đem lại tình trạng ‘y tế tốt nhất’ liên tục, và không mong đợi cải thiện vượt quá những gì đạt được với tác nhân dopaminergic. Run là ngoại lệ, vì run kháng thuốc thường đáp ứng với kích thích.[107]
Với suy yếu (dao động vận động) khi sử dụng chủ vận dopamin, không sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa/levodopa Các lựa chọn sơ cấp » carbidopa/levodopa: Uống 50 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 50-100 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng; liều viên nang giải phóng kéo dài tùy theo liều carbidopa/levodopa trước đó. Liều dùng thể hiện là thành phần levodopa. Có thể sử dụng viên nén (carbidopa/levodopa) 10/100 mg, 25/100 mg, hoặc 25/250 mg tùy theo việc cần lượng carbidopa hay levodopa cao hơn. Tỷ số 25:100 có khả năng tối ưu trong việc giảm tác dụng bất lợi ngoại biên của levodopa như buồn nôn. » Nếu bệnh nhân đang sử dụng chủ vận dopamin và bắt đầu suy yếu (dao động vận động), sử dụng thuốc thường xuyên hơn (lên đến 4 lần mỗi ngày) có thể cải thiện các triệu chứng. » Tuy nhiên, nếu khoảng cách liều dùng được tối đa hóa, và bệnh nhân chưa sử dụng carbidopa/levodopa, bắt đầu sử dụng carbidopa/levodopa sẽ là bước thích hợp tiếp theo. » Dạng bào chế viên nang giải phóng kéo dài mới của carbidopa/levodopa kết hợp các thuốc viên giải phóng tức thời và giải phóng chậm cho thấy giảm thời gian dùng thuốc hàng ngày so với các dạng bào chế giải phóng tức thời và kết hợp carbidopa/levodopa và entacapon.[93] [94] [95]
Với suy yếu (dao động vận động), sử dụng carbidopa/ levodopa	thêm	Chất ức chế COMT, chủ vận dopamin, chất ức chế MAO-B, hoặc chuyển sang carbidopa/levodopa phóng thích kéo dài Các lựa chọn sơ cấp » Entacapon: Uống 200 mg với từng liều carbidopa/levodopa, tối đa 1600 mg/ngày HOẶC » Opicapon: 50 mg đường uống mỗi ngày một lần Các lựa chọn thứ cấp » Ropinirol: Uống 0,25 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần trong 1 tuần, tăng lên mỗi lần 0,25 mg/liều mỗi tuần trong 3 tuần theo mức độ đáp ứng, sau đó tăng lên mỗi lần 0,5 mg/liều mỗi tuần một lần đến 9 mg/ngày tổng liều, sau đó tăng lên mỗi lần 1 mg/liều mỗi tuần một lần sau đó, tối đa 24 mg/ngày; uống 2 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong 1-2 tuần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 24 mg/ngày HOẶC » Pramipexol: Uống 0,125 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 0,125 mg/liều mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày; uống 0,375 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 0,75 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày HOẶC » Rotigotin áp da: dán miếng dán 2 mg/24 giờ trong thời gian đầu, tăng lên mỗi lần 2 mg/24 giờ hàng tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 8 mg/24 giờ HOẶC » Selegilin: Uống 5 mg mỗi ngày hai lần vào bữa sáng và bữa trưa HOẶC » Rasagilin: 1 mg uống mỗi ngày một lần HOẶC » Saﬁnamid: Uống 50-100 mg mỗi ngày một lần HOẶC » Carbidopa/levodopa: liều thuốc viên nén hoặc viên nang phóng thích kéo dài tùy theo liều lượng carbidopa/levodopa trước đó Các lựa chọn cấp ba » Tolcapon: Uống 100 mg mỗi ngày ba lần, với liều thứ nhất trong ngày được dùng với liều thuốc carbidopa/levodopa đầu tiên hàng ngày » Khi sử dụng levodopa trong thời gian đầu, bổ sung chất ức chế catechol-o-methyltransferase (COMT) (ví dụ như entacapon, tolcapon, opicapon) thường thành công trong việc kéo dài lợi ích điều trị.[108] Có entacapon như là dạng bào chế độc quyền với carbidopa/levodopa để giảm việc sử dụng và cải thiện việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Opicapon là chất ức chế COMT chọn lọc mới cho thấy không thua kém entacapon trong việc giảm thời gian không dùng thuốc, trung bình giảm thời gian không dùng thuốc hơn 1 giờ một ngày mà không có rối loạn vận động gây khó chịu.[90] » Do nguy cơ độc tính trên gan nghiêm trọng khi điều trị tolcapon, hạn chế sử dụng thuốc này khi liệu pháp bổ sung khác không có hiệu quả hoặc chống chỉ định. » Nếu sau khi thêm chất ức chế COMT bệnh nhân vẫn có các dao động vận động, cũng có thể thêm chủ vận dopamin hoặc chất ức chế monoamine oxidase-B (MAO-B) để giảm thời gian không dùng thuốc. » Saﬁnamid là chất ức chế MAO-B chọn lọc, đường uống mới, có thể đảo ngược cho thấy cải thiện thời gian dùng thuốc hàng ngày mà không có rối loạn vận động gây khó chịu 1 đến 2 giờ mỗi ngày ở những bệnh nhân được điều trị bằng levodopa có dao động vận động như là liệu pháp bổ sung.[91]
Với rối loạn vận động	thêm	Giảm thuốc dopaminergic (nếu dung nạp) hoặc bổ sung amantadin Các lựa chọn sơ cấp » Amantadine: Uống 137 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trước khi đi ngủ, tăng lên 274 mg mỗi ngày một lần trước khi đi ngủ sau 1 tuần; uống 100 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Liều dùng dạng bào chế giải phóng tức thời thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. » Rối loạn vận động là tác dụng bất lợi của liệu pháp carbidopa/levodopa có thể tăng lên khi bệnh tiến triển. Đặc trưng là vận động quá mức. » Có thể gây khó chịu nhẹ và không gây khó chịu cho bệnh nhân. Tuy nhiên, rối loạn vận động thường gây khó chịu và trong một vài trường hợp gây sụt cân không mong muốn. » Điều quan trọng cần chắc chắn là đây không phải là tác dụng bất lợi của các thuốc dopaminergic quá mức. Tuy nhiên, thường giảm thuốc sẽ làm cho các triệu chứng bệnh nặng hơn. » Do đó, người ta thường bổ sung amantadin (nếu bệnh nhân chưa sử dụng thuốc này) để giảm các triệu chứng này. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận dạng bào chế phóng thích kéo dài của amantadin tại Hoa Kỳ để điều trị rối loạn vận động ở người PD đang được điều trị theo levodopa, có hay không có sử dụng đồng thời thuốc dopaminergic.Cũng thường sử dụng dạng bào chế giải phóng tức thời trong điều trị rối loạn vận động ở bệnh nhân PD.
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa hoặc domperidon Khác Các lựa chọn sơ cấp » Carbidopa: Uống 25 mg với từng liều carbidopa/ levodopa Các lựa chọn thứ cấp » Domperidon: Uống 10 mg mỗi ngày ba lần trong tối đa 7 ngày, tối đa 30 mg/ngày » Đối với những bệnh điều trị bằng carbidopa/ levodopa, có thể điều trị buồn nôn và nôn bằng các liều carbidopa khác hoặc domperidon. » Sau đánh giá của châu Âu, Cơ quan quy định Thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe và Cơ quan thuốc châu Âu đã có các khuyến nghị về việc sử dụng domperidon. Đánh giá nhận thấy thuốc liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ ảnh hưởng tim đe dọa tính mạng. Hậu quả là cần sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể và thời gian điều trị tối đa thường không vượt quá 1 tuần. Liều dùng tối đa mới được khuyến nghị ở người lớn là 30 mg/ngày. Chống chỉ định domperidon ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh tim nền. Không cần sử dụng với thuốc khác kéo dài khoảng QT hoặc ức chế CYP3A4.[106]
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng chủ vận dopamin	thêm Domperidon	Domperidon Các lựa chọn sơ cấp » Domperidon: Uống 10 mg mỗi ngày ba lần trong tối đa 7 ngày, tối đa 30 mg/ngày » Đối với những bệnh được điều trị bằng chủ vận dopamin, có thể điều trị buồn nôn và nôn bằng domperidon. » Sau đánh giá của châu Âu, Cơ quan quy định Thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe và Cơ quan thuốc châu Âu đã có các khuyến nghị về việc sử dụng domperidon. Đánh giá nhận thấy thuốc liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ ảnh hưởng tim đe dọa tính mạng. Hậu quả là cần sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể và thời gian điều trị tối đa thường không vượt quá 1 tuần. Liều dùng tối đa mới được khuyến nghị ở người lớn là 30 mg/ngày. Chống chỉ định domperidon ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh tim nền. Không cần sử dụng với thuốc khác kéo dài khoảng QT hoặc ức chế CYP3A4.[106]
Hội chứng Parkinson tiến triển
	1	Chất ức chế MAO-B, tác nhân dopaminergic, amantadin, hoặc trihexyphenidyl Các lựa chọn sơ cấp » Rasagilin: 1 mg uống mỗi ngày một lần HOẶC » Pramipexol: Uống 0,125 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng mỗi lần 0,125 mg/liều mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày; uống 0,375 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 0,75 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 4,5 mg/ngày HOẶC » Ropinirol: Uống 0,25 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần trong 1 tuần, tăng lên mỗi lần 0,25 mg/liều mỗi tuần trong 3 tuần theo mức độ đáp ứng, sau đó tăng lên mỗi lần 0,5 mg/liều mỗi tuần một lần đến 9 mg/ngày tổng liều, sau đó tăng lên mỗi lần 1 mg/liều mỗi tuần một lần sau đó, tối đa 24 mg/ngày; uống 2 mg (giải phóng kéo dài) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong 1-2 tuần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 24 mg/ngày HOẶC » Carbidopa/levodopa: Uống 50 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 50-100 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng; liều viên nang giải phóng kéo dài tùy theo liều carbidopa/levodopa trước đó. Liều dùng thể hiện là thành phần levodopa. Có thể sử dụng viên nén (carbidopa/levodopa) 10/100 mg, 25/100 mg, hoặc 25/250 mg tùy theo việc cần lượng carbidopa hay levodopa cao hơn. Tỷ số 25:100 có khả năng tối ưu trong việc giảm tác dụng bất lợi ngoại biên của levodopa như buồn nôn. HOẶC » Rotigotin áp da: dán miếng dán 2 mg/24 giờ trong thời gian đầu, tăng lên mỗi lần 2 mg/24 giờ hàng tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 8 mg/24 giờ Các lựa chọn thứ cấp » Selegilin: Uống 5 mg mỗi ngày hai lần vào bữa sáng và bữa trưa HOẶC » Trihexyphenidyl: Uống 1 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi 3-5 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 10 mg/ngày chia thành 3-4 lần HOẶC » Amantadine: Uống 100 mg mỗi ngày một lần trong thời gian đầu trong vòng 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. » PD tiến triển thường có biến chứng là yếu dần, dao động vận động, đông cứng và khó nuốt một cách đột ngột và không thể đoán trước. Có thể kiểm soát những giai đoạn này bằng cách bổ sung các biện pháp điều trị cứu cánh.[92] » Dạng bào chế viên nang giải phóng kéo dài mới của carbidopa/levodopa kết hợp các thuốc viên giải phóng tức thời và giải phóng chậm cho thấy giảm thời gian dùng thuốc hàng ngày so với các dạng bào chế giải phóng tức thời và kết hợp carbidopa/levodopa và entacapon.[93] [94] [95]
	thêm	Hoạt động thể chất » Tập luyện cho thấy cải thiện hoạt động vận động chức năng trong bất kỳ giai đoạn nào của bệnh[76] [77] và luôn cần khuyến khích. Tập luyện có đối kháng tăng dần cho thấy giảm các triệu chứng vận động và cải thiện tình trạng chức năng.[76] [78] Các hoạt động khác như thái cực quyền[79] [80] và khiêu vũ[81] cũng an toàn và có ích đối với PD, và có thể cải thiện chất lượng cuộc sống cũng như giảm ngã.[82] Vật lý trị liệu,[83] liệu pháp nghề nghiệp,[84] và liệu pháp ngôn ngữ rất quan trọng trong điều trị các triệu chứng đặc hiệu như nói thào thào và khó nuốt. » Nhóm bệnh nhân này nên tập luyện dưới sự theo dõi và đề phòng ngã.
Kèm theo run kháng trị	thêm	Điều trị bằng thuốc hoặc kích thích não sâu Các lựa chọn sơ cấp » Trihexyphenidyl: Uống 1 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần, tăng lên mỗi lần 2 mg/ngày mỗi 3-5 ngày theo mức độ đáp ứng, tối đa 10 mg/ngày chia thành 3-4 lần HOẶC » Amantadine: Uống 100 mg mỗi ngày một lần trong thời gian đầu trong vòng 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. Các lựa chọn thứ cấp » Propranolol: Uống 40 mg (giải phóng tức thời) mỗi ngày hai lần, tăng dần dần theo mức độ đáp ứng, tối đa 160 mg/ngày chia thành 2-3 liều HOẶC » Primidon: 25 mg uống mỗi ngày một lần trong thời gian đầu, tăng dần dần theo mức độ đáp ứng, tối đa 750 mg/ngày chia thành 3 lần HOẶC » Kích thích não sâu » Nếu bệnh nhân bị run nhưng không được điều trị đầy đủ bằng tác nhân dopaminergic, có thể cân nhắc bổ sung tác nhân kháng cholinergic (ví dụ như trihexyphenidyl) nếu bệnh nhân chưa sử dụng. Tuy nhiên, tác nhân kháng cholinergic có thể gây ra hoặc làm tệ hơn chứng suy giảm nhận thức, và cần hướng dẫn cũng như theo dõi bệnh nhân về khả năng xảy ra tác dụng bất lợi này. Cần cẩn trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm nhận thức. » Nếu bệnh nhân bị run không được điều trị đầy đủ bằng tác nhân dopaminergic, có thể cân nhắc amantadin nếu bệnh nhân chưa sử dụng tác nhân này. » Lựa chọn bậc hai bao gồm các loại thuốc được sử dụng để điều trị run vô căn, như propranolol và primidon. » Nếu bệnh nhân bị run mất chức năng kháng với tất cả các thuốc, cần cân nhắc kích thích não sâu nhân dưới đồi hoặc nhân bụng trung gian của đồi thị. Nói chung, mục tiêu phẫu thuật là đem lại tình trạng ‘y tế tốt nhất’ liên tục, và không mong đợi cải thiện vượt quá những gì đạt được với tác nhân dopaminergic. Run là ngoại lệ, vì run kháng thuốc thường đáp ứng với kích thích.[107]
Với thời gian không dùng thuốc không thể dự đoán, các dao động vận động, hoặc đông cứng	thêm	Apomorphin hoặc các liều carbidopa/levodopa khi cần Các lựa chọn sơ cấp » Apomorphin: tham khảo ý kiến chuyên gia để có hướng dẫn về liều dùng HOẶC » Carbidopa/levodopa: Uống 50 mg nếu cần đối với các giai đoạn ngừng thuốc bất ngờ không thể dự đoán; tăng lên 50 mg/liều theo mức đáp ứng Liều dùng thể hiện là thành phần levodopa. Có thể sử dụng viên nén (carbidopa/levodopa) 10/100 mg, 25/100 mg, hoặc 25/250 mg tùy theo việc cần lượng carbidopa hay levodopa cao hơn. Tỷ số 25:100 có khả năng tối ưu trong việc giảm tác dụng bất lợi ngoại biên của levodopa như buồn nôn. » Giai đoạn muộn của bệnh này thường biến chứng bằng suy yếu dần một cách đột ngột và không thể đoán trước. » Có thể sử dụng apomorphin như là liệu pháp cứu cánh đối với tình trạng suy yếu dần một cách đột ngột, với sự hướng dẫn của bác sĩ chuyên khoa. » Tương tự như vậy, có thể sử dụng liều carbidopa/ levodopa như liệu pháp cứu cánh.
Với dao động vận động kháng trị	thêm	Kích thích não sâu » Chỉ sử dụng kích thích não sâu ở bệnh nhân kháng trị với thuốc. » Ở bệnh nhân có dao động vận động, kích thích não sâu có thể giúp giảm thời gian không dùng thuốc. Nói chung, mục tiêu phẫu thuật là đem lại tình trạng ‘y tế tốt nhất’ liên tục, và không mong đợi cải thiện nào khác vượt quá những gì đạt được với tác nhân dopaminergic. » Thông thường, nhân dưới đồi là mục tiêu, nhưng các mục tiêu khác đã, đang và sẽ tiếp tục được khám phá.
	bổ sung	Truyền levodopa/carbidopa trong ruột Các lựa chọn sơ cấp » Carbidopa/levodopa: tham khảo ý kiến chuyên gia để có hướng dẫn về liều dùng hỗn dịch qua đường ruột » Truyền trong ruột liên tục hỗn dịch đường ruột levodopa/carbidopa cung cấp nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định hơn. Thử nghiệm mù đôi có đối chứng cho thấy giảm thời gian không dùng thuốc và cải thiện thời gian dùng thuốc không có rối loạn vận động gây khó chịu so với giả dược.[101] [102] » Được chấp thuận sử dụng ở một số quốc gia, trong đó có Mỹ. » Do cần vài giờ chuẩn độ/lập chương trình để xác định liều thích hợp, nên chỉ có bác sĩ chuyên khoa mới được sử dụng.
kèm theo rối loạn vận động kháng trị	thêm	Giảm thuốc dopaminergic (nếu dung nạp) hoặc bổ sung amantadin Các lựa chọn sơ cấp » Amantadine: Uống 137 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trước khi đi ngủ, tăng lên 274 mg mỗi ngày một lần trước khi đi ngủ sau 1 tuần; uống 100 mg (giải phóng tức thời) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong 1 tuần, tăng lên 100 mg mỗi ngày hai lần, tối đa 400 mg/ngày Liều dùng dạng bào chế giải phóng tức thời thường sử dụng vào buổi sáng và buổi trưa để giảm nguy cơ mất ngủ. » Rối loạn vận động là tác dụng bất lợi của liệu pháp carbidopa/levodopa có thể tăng lên khi bệnh tiến triển. Đặc trưng là vận động quá mức. » Có thể gây khó chịu nhẹ và không gây khó chịu cho bệnh nhân. Tuy nhiên, rối loạn vận động thường gây khó chịu và trong một vài trường hợp gây sụt cân không mong muốn. » Điều quan trọng cần chắc chắn là đây không phải là tác dụng bất lợi của các thuốc dopaminergic quá mức. Tuy nhiên, thường giảm thuốc sẽ làm cho các triệu chứng bệnh nặng hơn. » Do đó, người ta thường bổ sung amantadin (nếu bệnh nhân chưa sử dụng thuốc này) để giảm các triệu chứng này. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận dạng bào chế phóng thích kéo dài của amantadin tại Hoa Kỳ để điều trị rối loạn vận động ở người PD đang được điều trị theo levodopa, có hay không có sử dụng đồng thời thuốc dopaminergic. Cũng thường sử dụng dạng bào chế giải phóng tức thời trong điều trị rối loạn vận động ở bệnh nhân PD.
	thêm	Kích thích não sâu » Chỉ sử dụng kích thích não sâu ở bệnh nhân kháng trị với thuốc. » Nói chung, mục tiêu phẫu thuật là đem lại tình trạng ‘y tế tốt nhất’ liên tục, và không mong đợi cải thiện nào khác vượt quá những gì đạt được với tác nhân dopaminergic. » Thông thường, nhân dưới đồi là mục tiêu, nhưng các mục tiêu khác đã, đang và sẽ tiếp tục được khám phá.
Kèm theo khó nuốt	thêm	Selegilin dạng hòa tan hoặc carbidopa/levodopa hoặc rotigotine áp da Các lựa chọn sơ cấp » Selegilin: Uống 1,25 mg (viên nén phân hủy nhanh) trong thời gian đầu mỗi ngày một lần trong ít nhất 6 tuần, có thể tăng lên 2,5 mg mỗi ngày một lần sau đó HOẶC » Carbidopa/levodopa: Uống 50 mg (viên nén phân hủy nhanh) trong thời gian đầu mỗi ngày ba lần, tăng lên mỗi lần 50-100 mg/ngày mỗi 5-7 ngày theo mức độ đáp ứng HOẶC » Rotigotin áp da: dán miếng dán 2 mg/24 giờ trong thời gian đầu, tăng lên mỗi lần 2 mg/24 giờ hàng tuần theo mức độ đáp ứng, tối đa 8 mg/24 giờ » Nếu bệnh nhân có triệu chứng khó nuốt đang sử dụng selegilin hoặc carbidopa/levodopa, thuốc cũng có dạng bào chế hòa tan. » Rotigotin là chủ vận dopamin được sử dụng qua miếng dán da và cũng là một lựa chọn.
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng carbidopa/levodopa	thêm	Carbidopa hoặc domperidon khác Các lựa chọn sơ cấp » carbidopa: Uống 25 mg với từng liều carbidopa/ levodopa Các lựa chọn thứ cấp » Domperidon: Uống 10 mg mỗi ngày ba lần trong tối đa 7 ngày, tối đa 30 mg/ngày » Đối với những bệnh điều trị bằng carbidopa/ levodopa, có thể điều trị buồn nôn và nôn bằng các liều carbidopa khác hoặc domperidon. » Sau đánh giá của châu Âu, Cơ quan quy định Thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe và Cơ quan thuốc châu Âu đã có các khuyến nghị về việc sử dụng domperidon. Đánh giá nhận thấy thuốc liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ ảnh hưởng tim đe dọa tính mạng. Hậu quả là cần sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể và thời gian điều trị tối đa thường không vượt quá 1 tuần. Liều dùng tối đa mới được khuyến nghị ở người lớn là 30 mg/ngày. Chống chỉ định domperidon ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh tim nền. Không cần sử dụng với thuốc khác kéo dài khoảng QT hoặc ức chế CYP3A4.[106]
Với buồn nôn và/hoặc nôn khi sử dụng chủ vận dopamin	thêm	Domperidon Các lựa chọn sơ cấp » Domperidon: Uống 10 mg mỗi ngày ba lần trong tối đa 7 ngày, tối đa 30 mg/ngày » Đối với những bệnh được điều trị bằng chủ vận dopamin, có thể điều trị buồn nôn và nôn bằng domperidon. » Sau đánh giá của châu Âu, Cơ quan quy định Thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe và Cơ quan thuốc châu Âu đã có các khuyến nghị về việc sử dụng domperidon. Đánh giá nhận thấy thuốc liên quan đến nguy cơ tăng nhẹ ảnh hưởng tim đe dọa tính mạng. Hậu quả là cần sử dụng với liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể và thời gian điều trị tối đa thường không vượt quá 1 tuần. Liều dùng tối đa mới được khuyến nghị ở người lớn là 30 mg/ngày. Chống chỉ định domperidon ở bệnh nhân suy gan nặng hoặc bệnh tim nền. Không cần sử dụng với thuốc khác kéo dài khoảng QT hoặc ức chế CYP3A4.[106]

Giai đoạn đầu

Nilotinib

Hiện đang nghiên cứu chất ức chế tyrosine kinase với một vài tác dụng bảo vệ thần kinh trong thử nghiệm lớn giai đoạn IIa, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, giả dược có đối chứng. [ClinicalTrials.gov Identiﬁer: NCT03205488] Thử nghiệm nhỏ trước đây ở 12 bệnh nhân PD sa sút trí tuệ tiến triển hoặc sa sút trí tuệ thể Lewy như là thử nghiệm chứng minh khái niệm nilotinib sẽ được thăm dò trong các thử nghiệm lớn hơn, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược có đối chứng.[109]

Liệu pháp tế bào gốc

Mặc dù dữ liệu về tính hiệu lực không thống nhất, nhưng liệu pháp này đem lại niềm hy vọng về việc đưa tế bào mới vào các tế bào liềm đen thể vân tạo ra dopamine bị mất trong PD. Gần đây có báo cáo về kết quả lâm sàng dương tính kéo dài của hai bệnh nhân từ nghiên cứu ghép tế bào đầu tiên trong PD[110] nhưng các quan sát cho thấy bất thường về dữ liệu hiện tại, và nhiều vấn đề về an toàn và đạo đức xung quanh điều trị này. Sử dụng nguồn tế bào gốc không có phôi thai có thể cho phép tiếp tục nghiên cứu,[111] và một thử nghiệm cấy ghép lâm sàng mới đa trung tâm nhãn mở do Liên minh châu Âu (TRANSEURO) tài trợ đang được tiến hành để giải quyết vấn đề này.

Liệu pháp gen

Điều trị hứa hẹn này thông qua một vài cơ chế. Một cơ chế là khôi phục mức dopamin bằng cách cải thiện tổng hợp. Các chiến lược cũng đang trong giai đoạn phát triển để bảo vệ các tế bào dopaminergic hiện tại bởi neurotrophin. Chiến lược này cũng có tác động đáng kể lên những bệnh nhân có dạng PD di truyền rõ ràng (có tính gia đình).[112] [113]

Liệu pháp miễn dịch: vắc-xin alpha-synuclein

Tích tụ các dạng độc tố của alpha-synuclein liên quan đến chết neuron trong PD. Mục tiêu nhằm vào protein này với liệu pháp theo tiêm chủng vắc-xin là một quan tâm mới, và các công ty đã phát triển và nghiên cứu về tính an toàn của sản phẩm, mặc dù không có dữ liệu nào được công bố vào lúc này. Phải giải quyết những vấn đề liên quan đến tính đặc hiệu của các dạng độc tố đích của alpha-synuclein.

Các thử nghiệm dược lý khác

Nhiều thuốc thử nghiệm đang được nghiên cứu dành cho bệnh này. Nhiều thuốc này có tác nhân dopaminergic mới nhằm đem lại hiệu quả cao hơn. Ngoài ra, cũng đang nghiên cứu một vài thuốc có cơ chế hoạt động mới. Chất đối kháng của thụ thể adenosin 2A là ứng viên tiềm năng để chống lại tình trạng mất dopamin trong mạng hạch nền.[114] [115] [116] [117] Istradefylline là ví dụ của loại thuốc này hiện đang được thử nghiệm về khả năng cải thiện thời gian dùng thuốc mà không gây rối loạn vận động thông qua tác dụng lên thụ thể GABA trong hạch nền. Nghiên cứu này cho thấy hiệu quả giảm thời gian không dùng thuốc và cải thiện thời gian dùng thuốc mà không gây rối loạn vận động đối với bệnh nhân PD giai đoạn giữa đến muộn. Dipraglurant là chất điều biến thụ thể glutamat đang được phát triển để điều trị rối loạn vận động do levodopa. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chỉ định thuốc đơn độc này.[118] Hiện đang tiến hành nghiên cứu để phát triển các thuốc làm chậm tiến triển bệnh và phòng ngừa hoặc đảo ngược mất tế bào thần kinh với thuốc bảo vệ thần kinh.[71] Một ví dụ là nghiên cứu thuốc chẹn kênh canxi isradipin, cho thấy có tính năng bảo vệ thần kinh trong mô hình động vật bị PD. Trong thử nghiệm STEADY-PD (Đánh giá An toàn, Dung nạp, và hiệu lực của Dynacric CR ở bệnh Parkinson) giai đoạn II cho thấy có thể dung nạp, và nghiên cứu lớn giả dược có đối chứng giai đoạn III đang được tiến hành.[119] Một thuốc bảo vệ thần kinh khác đang được nghiên cứu là inosin, tiền chất thân của urat.[120]

Hệ thống cung cấp thuốc khác

Đang tiến hành thử nghiệm các liệu pháp giải cứu mới, bao gồm dạng bào chế lỏng, hít vào,[121] và đặt dưới lưỡi[122] của các chủ vận levodopa và dopamin. Ở một số quốc gia, apomorphin có thể sử dụng ở dạng bơm liên tục, và các thử nghiệm sẽ sớm được thực hiện đối với dạng bào chế xịt mũi. Truyền levodopa liên tục dưới da cũng đang được thử nghiệm.

Các phương pháp điều trị mới đối với các triệu chứng không vận động

Droxidopa là tiền chất noradrenalin (norepinephrin) đường uống, cho thấy cải thiện chứng hạ huyết áp do tư thế đứng do cơ chế thần kinh có triệu chứng trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ở bệnh nhân PD và teo đa hệ thống (MSA). Droxidopa là thuốc đầu tiên điều trị hạ huyết áp tư thế sẽ được nghiên cứu đặc hiệu và được chấp thuận sử dụng trong nhóm quần thể này. Các điều trị khác sử dụng trong hạ huyết áp tư thế, bao gồm midodrin và ﬂudrocortison, có thể hiệu quả mặc dù chưa đánh giá đặc hiệu trong quần thể này và thường liên quan đến tăng huyết áp khi nằm ngửa.[123]

Liên lạc theo dõi

Khuyến nghị

Giám sát

Khuyến nghị theo dõi 4 tháng một lần bởi bác sĩ chuyên khoa rối loạn vận động. Tiền sử và khám thần kinh đủ để phát hiện và xử trí các thay đổi và/hoặc biến chứng. Nếu liên quan đến khiếm khuyết nhận thức, MRI não, công thức máu, xét nghiệm điện giải, hormon kích thích tuyến giáp (HMKTTG), B12, và folat có thể giúp đánh giá thêm.

Hướng dẫn dành cho bệnh nhân

Sử dụng thuốc theo hướng dẫn với khoảng thời gian đều đặn theo phác đồ. Sử dụng levodopa 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi ăn chất đạm để tối đa hiệu quả.

• Nếu có mất ổn định tư thế, cần tránh các hoạt động đòi hỏi thăng bằng tốt.

• Bệnh nhân cần xem xét không lái xe nếu các triệu chứng nặng hoặc có bất kỳ khiếm khuyết nhận thức.

• Khuyến khích tập thể dục thường xuyên.

• Nhật ký triệu chứng có thể hỗ trợ điều trị các biến chứng.

• Tham gia nhóm hỗ trợ tại địa phương có thể cũng giúp ích.

Các trang web hữu ích bao gồm sau đây:

• Parkinson’s UK [Parkinson’s Disease Society]

• National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) [National Institute of Neurological Disorders and Stroke]

• American Academy of Neurology [American Academy of Neurology]

• American Parkinson’s Disease Association [American Parkinson Disease Association]

• Parkinson’s Disease Foundation [Parkinson’s Disease Foundation]

• National Parkinson Foundation [National Parkinson Foundation]

• Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research [Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research]

• International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS) [The International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS)]

Các biến chứng

Các biến chứng	Khung thời gian	Khả năng
Rối loạn vận động do levodopa	Dài hạn	Cao
Tiến triển do bệnh nặng lên và mất chức năng tế bào dopaminergic trong vùng chất đen để đệm cho levodopa ngoại sinh. Dopamin quá mức dẫn đến các vận động quá mức. Xử trí liên quan đến giảm liều lượng thuốc dopaminergic và/ hoặc kéo dài khoảng thời gian giữa các liều. Nếu điều này làm giảm hiệu quả, có thể sử dụng amantadin thay vì giảm thuốc dopaminergic. Cuối cùng, có thể điều trị rối loạn vận động gây mất chức năng kháng trị bằng kích thích não sâu đối với nhân dưới đồi.
Dao động vận động	Dài hạn	Cao
Bệnh tiến triển và không có khả năng đệm cho dopamin ngoại sinh giải thích cho biến chứng này. Bắt đầu bổ sung chất ức chế catechol-O-methyltransferase (COMT) cùng với carbidopa/levodopa là liệu pháp điều trị đầu tay. Carbidopa/ levodopa tác dụng dài có thể có hiệu quả trong việc kéo dài thời gian đáp ứng. Có thể điều trị tình trạng suy yếu dần không dự kiến bằng apomorphin dạng tiêm. Cuối cùng, kích thích não sâu đối với nhân dưới đồi có hiệu quả trong điều trị biến chứng này.
Sa sút trí tuệ	Dài hạn	Cao
Điều quan trọng là tầm soát thường qui đối với biến chứng thần kinh tâm thần không vận động này. Nếu được xác định, chất ức chế cholinesterase, như rivastigmine hoặc donepezil, có thể có hiệu quả.[48] [128] [129]
Loạn thần	Dài hạn	Thấp
Clozapin cho thấy có hiệu quả trong việc điều trị biến chứng thần kinh tâm thần không vận động này,[48] [130] nhưng nguy cơ mất hạt bạch cầu và thường xuyên theo dõi số lượng bạch cầu có thể hạn chế sử dụng. Quetiapin có thể cải thiện các triệu chứng, mặc dù còn thiếu bằng chứng.[48] [130] Pimavanserin là chủ vận nghịch đảo serotonin 5-HT2A chọn lọc dường như có lợi cho bệnh nhân PD loạn thần.[131] Thuốc làm giảm tần suất và/hoặc mức độ nghiêm trọng của ảo giác và hoang tưởng khi được đo bằng thang đánh giá các triệu chứng dương tính phù hợp cho bệnh Parkinson (SAPS-PD).
Trầm cảm	Biến thiên	Trung bình
Các biến chứng thần kinh tâm thần không vận động có thể xảy ra vào bất kỳ thời điểm nào trong quá trình bệnh và là bằng chứng cho thấy các vùng bên ngoài hạch nền bị ảnh hưởng. Xử trí là điểu trị triệu chứng. Thường điều trị trầm cảm với chất ức chế tái hấp thụ serotonin đặc hiệu (SSRIs) và/hoặc chuyển sang bác sĩ tâm thần. Mặc dù có bằng chứng về thuốc chống trầm cảm ba vòng, các tác dụng bất lợi hạn chế việc sử dụng.[48]
Rối loạn kiểm soát xung động	Biến thiên	Thấp
Đang phát triển các công cụ tầm soát để hỗ trợ nhận biết biến chứng này. Nếu có, cần giảm hoặc ngừng chủ vận dopamin; ngoài ra, cần hỗ trợ tâm lý và xã hội thích hợp.[132]

Tiên lượng

Đây là bệnh thoái hóa thần kinh mà không điều trị được hoặc thuốc tác dụng chậm. Do đó, thời gian tiến triển. Các triệu chứng một bên cuối cùng trở thành hai bên. Thời gian tiến triển khác nhau theo từng bệnh nhân, nhưng điển hình như sau:

• Thời gian từ 2 đến 3 năm khi điều trị bằng tác nhân dopaminergic làm thuyên giảm các triệu chứng.

• Sau 5 năm điều trị levodopa, các biến chứng vận động phát triển.

• Cuối cùng, sau nhiều năm, các triệu chứng mới nổi như đông cứng, ngã và sa sút trí tuệ, không đáp ứng với levodopa, gây tình trạng mất chức năng đáng kể. Rối loạn chức năng nhận thức khá phổ biến trong nhóm PD kéo dài nhất từ nghiên cứu đa trung tâm của Sydney.[124] Rối loạn chức năng nhận thức và các triệu chứng không vận động khác có đáp ứng levodopa kém là chất xác định chính của tình trạng mất chức năng ngày càng tăng trong 5 năm đầu của bệnh.[125]

Thời gian bệnh khác nhau tùy theo bệnh nhân, với nhiều bệnh nhân sống bình thường. Các đặc điểm nhất định có thể dự đoán tiến triển chậm hơn như chủ yếu run cơ.[126]

Các yếu tố dự đoán tốc độ tiến triển nhanh hơn:[126] [127]

• Độ tuổi lớn hơn khi khởi phát triệu chứng

• Chứng cứng/giảm vận động khi biểu hiện các triệu chứng (so với run khi nghỉ ngơi)

• Các bệnh đồng mắc liên quan

• Giảm đáp ứng với thuốc dopaminergic.

Hướng dẫn

Hướng dẫn chẩn đoán

Châu Âu

Parkinson’s disease in adults

Nhà xuất bản: National Institute for Health and Care Excellence

Xuất bản lần cuối: 2017

Quốc tế

MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease

Nhà xuất bản: International Parkinson and Movement Disorder Society (MDS)

Xuất bản lần cuối: 2015

Hướng dẫn điều trị

Châu Âu

Parkinson’s disease in adults

Nhà xuất bản: National Institute for Health and Care Excellence

Xuất bản lần cuối: 2017

Joint EFNS/MDS-ES guidelines on early (uncomplicated) Parkinson’s disease

Nhà xuất bản: European Academy of Neurology (European Federation of Neurological Societies); Movement Disorder Society-European Section

Xuất bản lần cuối: 2011

Joint EFNS/MDS-ES guidelines on late (complicated) Parkinson’s disease

Nhà xuất bản: European Academy of Neurology (European Federation of Neurological Societies); Movement Disorder Society-European Section

Xuất bản lần cuối: 2011

Bắc Mỹ

Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues

Nhà xuất bản: Expert Group on Deep Brain Stimulation for Parkinson Disease

Xuất bản lần cuối: 2011

Practice parameter: treatment of nonmotor symptoms of Parkinson disease