Loạn sản sụn vôi hóa dạng đục lỗ (CHONDRODYSPLASIA PUNCTATA)

Biên dịch: BS. Vũ Tài

Bài viết Loạn sản sụn vôi hóa dạng đục lỗ (CHONDRODYSPLASIA PUNCTATA) – tải pdf tại đây

Các điểm chính

Thuật ngữ

• Nhóm bệnh loạn dưỡng xương sụn không đồng nhất về nguyên nhân và di truyền liên quan với vôi hoá dạng đục lỗ (vôi hoá lấm tấm ở đầu xương) ở xương dài và cột sống, và thiểu sản mũi-hàm trên
• Liên quan với các rối loạn đơn gen, tình trạng của mẹ, các bất thường chuyển hóa, bất thường nhiễm sắc thể và phơi nhiễm với tác nhân gây quái thai

Hình ảnh

• Vôi hoá dạng đục lỗ ảnh hưởng đến đầu xương dài và/hoặc cột sống
• Ngắn chi
• Thiểu sản vùng giữa mặt nặng với sống mũi phẳng

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

• Loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ (Chondrodysplasia Punctata), loại ngắn chi đoạn gân (rhizomelic type) (RCDP1)
• Hội chứng Conradi-Hünermann (CDPX2)
• Loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ (Chondrodysplasia Punctata), loại đốt ngón xa ngắn (brachytelephalangic) (CDPX1)
• Loạn sản nửa người bẩm sinh (Congenital hemidysplasia), bệnh da vảy cá (ichthyosis), khiếm khuyết chi (limb defects) (hội chứng CHILD)
• Các tình trạng khác liên quan với vôi hoá lấm tấm ở đầu xương và thiểu sản mũi
  • Bệnh collagen mạch máu của mẹ
  • Bệnh đái tháo đường của mẹ
  • Thiếu vitamin K
  • Bệnh phôi thai do Coumadin (warfarin)
  • Loạn sản mũi-hàm trên Binder
  • Phổ hội chứng Zellweger
  • Bất thường nhiễm sắc thể

Bảng kiểm chẩn đoán

• Vôi hoá dạng đục lỗ thấy rõ nhất ở mặt cắt vành, tập trung ở vùng khớp, dọc theo cột sống
• Thiểu sản vùng giữa mặt nặng kèm theo các chi ngắn — tìm kiếm vôi hóa đầu xương

(Trái) Siêu âm 3D ở quý 3 của thai nhi mắc loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ(Chondrodysplasia Punctata) cho thấy thiểu sản vùng mặt-hàm trên với mũi bẹt và thiểu sản nghiêm trọng. Tai bị xoay và đóng thấp. Các đặc điểm trên khuôn mặt thường là dấu hiệu rõ ràng nhất và khi thấy, cần phải nhanh chóng đánh giá các khớp. (Phải) Hình ảnh xương đùi của cùng một thai nhi cho thấy vôi hoá lấm tấm ở đầu gần xương đùi , đầu xa xương đùi và đầu trên xương chày. Khi nghi ngờ, luôn cần phải đánh giá đầu xương ở các mặt cắt này.

(Trái) Trẻ sơ sinh đủ tháng bị thiểu sản mũi nặng được phát hiện lần đầu tiên trên siêu âm hình thái quý 2. Vào cuối quý 3, thấy vôi hoá lấm tấm ở đầu xương khớp háng, đầu gối và mắt cá chân, phù hợp với CDP. (Phải) Phim X-quang AP của một trẻ bị CDP loại ngắn chi đoạn gần cho thấy vôi hoá dạng đục lỗ diện rộng ở đầu xương đùi cũng như xương chậu. Ngoài ra, còn thấy vôi hoá lấm tấm ở xương bánh chè cũng như hành xương loe rộng

Loạn sản sụn vôi hóa dạng đục lỗ (CHONDRODYSPLASIA PUNCTATA)

Thuật ngữ

Định nghĩa

• Nhóm bệnh loạn dưỡng xương sụn không đồng nhất về nguyên nhân và di truyền liên quan với vôi hoá dạng đục lỗ (vôi hoá lấm tấm ở đầu xương) ở xương dài và cột sống, và thiểu sản mũi nặng
• Liên quan với các rối loạn đơn gen, tình trạng của mẹ, các bất thường chuyển hóa, bất thường nhiễm sắc thể và phơi nhiễm với tác nhân gây quái thai

Hình ảnh

Dấu hiệu trên siêu âm

• Vôi hoá dạng đục lỗ ảnh hưởng đến đầu xương dài và/hoặc cột sống
  • Có thể không thấy dấu hiệu vôi hoá lấm tấm đầu xương cho đến cuối quý 2 – quý 3
  • Ngắn chi, đặc biệt là đoạn gần

• Thiểu sản vùng giữa mặt nặng với sống mũi phẳng
• Phù thai, đa ối ở Conradi-Hünermann
• Dấu hiệu trên phim X-quang
• Loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ loại ngắn chi đoạn gần (RCDP)
  • Tầm vóc thấp bất cân đối với xương cánh tay + xương đùi ngắn ở đoạn gần
  • Hành xương loe rộng (đặc biệt là đầu gối)
  • Vôi hoá đầu xương dạng đục lỗ ở trẻ nhỏ — đầu xương không đều
  • Khe hở vành ở thân đốt sống được nhìn thấy trên phim X-quang cột sống nghiêng; đốt sống không đều
  • Co rút nhiều khớp xương cánh chậu trên hình thang
• Conradi-Hünermann [Loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ di truyền trội liên kết X (CDP)]
  • Các xương dài ngắn bất đối xứng liên quan đến vùng vôi hóa ở đầu xương
  • Co rút khớp
  • Vẹo cột sống
  • Đôi khi: Vôi hóa khí quản, trật khớp bánh chè, khe hở hoặc bất sản thân đốt sống

Khuyến nghị về hình ảnh

• Gia đình nguy cơ cao: Tìm kiếm cẩn thận dấu hiệu vôi hoá dạng đục lỗ, khuôn mặt phẳng và ngắn chi
• Cần chụp X-quang, xét nghiệm sinh hóa/phân tử để chẩn đoán xác định ở trẻ sơ sinh, và rất cần thiết khi tư vấn

Chẩn đoán phân biết

Loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ, loại ngắn chi đoạn gần (Chondrodysplasia Punctata, Rhizomelic Type-RCDP1)

• Di truyền lặn trên NST thường
• Không đồng nhất về mặt di truyền
• 3 loại: Không thể phân biệt được trên lâm sàng, liên quan đến các bất thường chuyển hóa peroxisome kèm theo thiếu hụt plasmalogens (chưa rõ chức năng); loại 1 là rối loạn sinh học peroxisome, trong khi loại 2 và 3 liên quan đến thiếu hụt chỉ một enzyme peroxisome
  • Loại 1: Đột biến gen PEX7 (6q22.4-24)
  • Loại 2: Đột biến gen GNPAT mã hóa dihydroxyacetone phosphate acyltransferase (1q42)
  • Loại 3: Đột biến gen AGPS mã hóa alkylglyceronephosphate synthase (2q31)
  • Các chỉ số sinh hóa gợi ý bất thường peroxisome. Giảm nồng độ plasmalogens trong hồng cầu, nồng độ axit phytanic huyết tương tăng cao trong khi nồng độ các axit béo chuỗi rất dài huyết tương bình thường
  • Xương cánh tay và xương đùi (nhẹ hơn) ngắn ở đoạn gần
  • Sau sinh, chậm tăng trưởng rất nặng
  • Đầu nhỏ kèm thiểu năng trí tuệ nặng
  • Động kinh (80%)
  • Khuôn mặt điển hình với sống mũi phẳng, ± khoé mắt xếch, tai loạn sản
  • Đục thủy tinh thể: 72%; thường là hai bên, đối xứng
  • Bệnh da vảy cá (ichthyosis): 28%
  • Đôi khi: Dị tật tim, bất thường hệ thần kinh trung ương, bất thường cơ quan sinh dục, khe hở khẩu cái

Hội chứng Conradi-Hünermann (CDPX2)

• Hay còn gọi là hội chứng Conradi-Hünermann-Happle
• Di truyền trội liên kết X: Thường gây chết ở thai nhi nam
• Đột biến ở protein gắn emopamil (EBP) (Xp11.23); rối loạn đặc trưng bởi sự tổng hợp cholesterol bất thường
• Mặt phẳng với sống mũi thấp, gò má thiểu sản
• Đục thủy tinh thể
• Tay chân ngắn bất đối xứng, co rút khớp
• Vẹo cột sống
• Da có vảy dày, dính chặt, đặc biệt ở trẻ nhỏ; lỗ chân lông to và bệnh da vảy cá
• (ichthyosis) sau này. Tổn thương da đối xứng, theo đường Blaschko
• Tóc thô, thưa và rụng tóc từng mảng
• Đôi khi: Mắt nhỏ, tăng nhãn áp (glaucoma), chậm phát triển, hẹp khí quản, dị tật tim, thừa ngón

Loạn sản sụn vôi hoá dạng đục lỗ, loại đốt ngón xa ngắn (Chondrodysplasia Punctata, Brachytelephalangic Type-CDPX1)

• Di truyền lặn liên kết X
• ~ 25% bị mất đoạn hoặc chuyển đoạn liên quan đến Xp22.3
• Đột biến gen arylsulfatase E (ARSE)
• Hầu hết thai nhi nam bị ảnh hưởng có bệnh tật tối thiểu; các bất thường xương cải thiện ở tuổi trưởng thành
• Thiểu sản các đốt ngón xa (brachytelephalangy)
• Thiểu sản mũi-hàm trên
• Một số trường hợp có vấn đề y tế nghiêm trọng, bao gồm tổn thương hô hấp, mất ổn định/hẹp cột sống cổ, điếc
• Các biểu hiện khác bao gồm CDP, tầm vóc thấp, đầu nhỏ, chậm phát triển, đục thủy tinh thể, điếc và bệnh da vảy cá (ichthyosis) do thiếu hụt steroid sulfatase

Loạn sản nửa người bẩm sinh (Congenital hemidysplasia), bệnh da vảy cá (ichthyosis), khiếm khuyết chi (limb defects) (Hội chứng CHILD)

• Di truyền trội liên kết X; gây chết ở thai nhi nam
• Phần lớn là ngẫu nhiên, nhưng các trường hợp có tính chất gia đình (mẹ/con gái) hiếm gặp cũng đã được báo cáo
• Đột biến gen giống NAD(P)H steroid dehydrogenase (Xp28); cũng có trường hợp bị đột biến EBP (Xp11)
• Ngắn chi một bên từ amelia cho đến thiểu sản nhẹ các ngón tay
• Tổn thương da dạng vảy cá một bên có ranh giới ở đường giữa; khuôn mặt không bị
• ảnh hưởng
• Thiểu sản xương cùng bên với tổn thương da, co rút khớp
• Vôi hoá đầu xương dạng đục lỗ ở trẻ nhỏ
• Dị tật tim; thường gây chết sớm

Loạn sản Greenberg

• Di truyền lặn trên NST thường
• Đột biến ở thụ thể laminin B, 3-beta-hydroxysterol delta (14)-reductase (1q42.1)

Các tình trạng khác liên quan với vôi hoá lấm tấm ở đầu xương, thiểu sản mũi

• Tình trạng của mẹ
  • Bệnh collagen mạch máu của mẹ.
    • Được báo cáo lần đầu tiên ở con của bệnh nhân mắc SLE. Các biểu hiện ngoài tim của bệnh lupus sơ sinh thường gặp hơn các biểu hiện tim
    • Sau đó được báo cáo ở con cái (bao gồm cả anh chị em ruột) của bệnh nhân bị xơ cứng bì và rối loạn mô liên kết hỗn hợp
    • Được cho là do tự kháng thể của mẹ (anti-Ro, anti-La, anti-RNP) truyền qua nhau thai ảnh hưởng đến sự phát triển bình thường của các đĩa tăng trưởng thai nhi
  • Bệnh đái tháo đường của mẹ
  • Thiếu vitamin K
    • Phẫu thuật giảm cân (Bariatric procedures)
    • Ốm nghén nặng
• Bệnh phôi thai
  • Coumadin (warfarin)
    • Thời điểm phơi nhiễm rất quan trọng: 6-9 tuần sau thụ tinh
    • Thiểu sản mũi nặng, ngắn chi đoạn gần
  • Rubella bẩm sinh
  • Bệnh phôi thai do rượu
  • Bệnh phôi thai do Hydantoin
• Loạn sản mũi-hàm trên Binder (Binder maxillonasal dysplasia)
  • Kiểu hình thiểu sản mũi liên quan với nhiều trường hợp CDP
  • Nghi ngờ thiếu vitamin K trong một số trường hợp
• Phổ hội chứng Zellweger
  • Di truyền lặn trên NST thường
  • Đã xác định được đột biến ở 12 gen PEX khác nhau
  • Nồng độ axit béo chuỗi rất dài (sàng lọc ban đầu)
  • Phổ kiểu hình của rối loạn sinh học peroxisome, nghiêm trọng nhất là hội chứng Zellweger
  • Khuôn mặt đặc trưng, giảm trương lực cơ, bú kém, co giật, rối loạn chức năng gan
  • Vôi hoá dạng đục lỗ ở xương bánh chè và các xương dài khác
• Hội chứng Smith-Lemli-Opitz: Khiếm khuyết sinh tổng hợp cholesterol, di truyền lặn trên NST thường
• Bất thường nhiễm sắc thể
  • Trisomy 21
  • Trisomy 18

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

• Các dấu hiệu/triệu chứng hay gặp nhất
  • Thiểu sản mũi-hàm trên nặng thường dẫn đến suy hô hấp khi sinh
  • Xương dài ngắn kèm vôi hoá lấm tấm ở đầu. Dễ thấy hơn trên phim X-quang sau sinh
• Các dấu hiệu/triệu chứng khác: Tổn thương da dạng vảy cá

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• CDP, loại ngắn chi đoạn gần
  • Hầu hết không sống sót được qua 10 tuổi; một số tử vong ngay giai đoạn sơ sinh
  • Nguyên nhân tử vong chính là vấn đề hô hấp
  • Phát triển vẹo cột sống, co giật, các vấn đề ăn uống nghiêm trọng, đục thủy tinh thể, điếc ở những người sống sót
  • Tình trạng vôi hóa đầu xương thoái triển kèm theo phát triển các bất thường ở đầu xương
  • Cải thiện tình trạng co cứng khớp theo thời gian, vật lý trị liệu
• CDP, loại Conradi-Hünermann
  • Nhiễm trùng thường xuyên, thường gây chết ở trẻ nhỏ; chậm tăng trưởng
  • Sống sót qua 1 tuổi dự đoán khả năng sống sót dài hơn
  • Tình trạng vôi hóa đầu xương thoái triển lúc 9 tháng tuổi
  • Phát triển chứng vẹo cột sống, đục thủy tinh thể ở những người sống sót

Điều trị

• Không điều trị trước sinh
• Tư vấn di truyền
  • Có thể chẩn đoán trước sinh khi biết đột biến cụ thể
  • Chẩn đoán trước sinh CDP, loại ngắn chi đoạn gần (RCDP1) bằng xét nghiệm sinh tổng hợp plasmalogen
• Điều trị đục thủy tinh thể sau sinh để kích thích thị giác
• Vật lý trị liệu
• Điều trị nhiễm trùng
• Điều trị da liễu: Etretinate đã được dùng trong các tổn thương nặng của hội chứng CHILD
• Thiếu sản mùi-hàm trên có thể cần phẫu thuật ở trẻ lớn tuổi; đặt stent mũi và liệu pháp oxy ở trẻ nhỏ
• Phẫu thuật cho trẻ lớn tuổi bị hẹp/không ổn định cột sống cổ

Bảng kiểm chẩn đoán

Các vấn đề cần lưu ý

• Vôi hoá dạng đục lỗ thấy rõ nhất ở mặt cắt vành, tập trung ở vùng khớp, dọc theo cột sống
• Thiểu sản vùng giữa mặt nặng kèm theo các chi ngắn → tìm kiếm vôi hóa đầu xương
• Các chi ngắn với vôi hoá lấm tấm ở đầu xương và phù thai → xem xét Conradi- Hünermann

(Trái) Siêu âm 3D cho thấy thai nhi 31 tuần tuổi bị thiểu sản mũi đáng kể. Các chi ngắn (4-5 độ lệch chuẩn dưới mức trung bình) biểu hiện rõ ràng từ quý 2. Mẹ có tiền sử bệnh mô liên kết hỗn hợp. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của một trẻ sơ sinh đủ tháng bị thiểu sản mũi nặng và thiểu sản vùng giữa mặt. Ngoài ra, còn thấy cằm nhỏ nhẹ cũng như xương dài ngắn. Mẹ có tiền sử bệnh lupus ban đỏ nặng.

(Trái) Trẻ sơ sinh gần đủ tháng bị CDP loại ngắn chi đoạn gần. Lưu ý, mũi thiểu sản nghiêm trọng với lỗ mũi hướng về phía trước. Thấy rõ cả chi trên và chi dưới bị ngắn ở đoạn gần. Tại đóng thấp, và cằm nhỏ . (Phải) Phim X-quang nghiêng của trẻ sơ sinh bị CDP loại ngắn chi đoạn gần cho thấy một số đặc điểm của rối loạn. Có thể thấy thiểu sản mũi nặng và vôi hóa dạng đục lỗ . Ngoài ra, còn thấy xương cánh tay ngắn với hành xương loe rộng

(Trái) Mặt cắt dọc mặt trong quý 3 của thai nhi bị thiểu sản mặt-hàm trên nặng cho thấy toàn bộ vùng giữa mặt trũng với mũi thiểu sản. Da vùng trán dày (Phải) Hình ảnh lâm sàng của trẻ sơ sinh đủ tháng ở cùng một trường hợp cho thấy thiểu sản mũi và vùng giữa mặt nặng. Tình trạng này là do thiếu vitamin K rất nặng, được cho là do mẹ bị ốm nghén nặng. Các dấu hiệu khác của CDP bao gồm vôi hoá lấm tấm ở đầu xương diện rộng và mất ổn định cột sống cổ.

Tài liệu tham khảo

1. Abousamra O et al: Cervical spine deformities in children with rhizomelic chondrodysplasia punctata. J Pediatr Orthop. 39(9):e680-6, 2019
2. He G et al: Prenatal findings in a fetus with X-linked recessive type of chondrodysplasia punctata (CDPX1): a case report with novel mutation. BMC Pediatr. 19(1):250, 2019
3. Tardif ML et al: Mixed connective tissue disease in pregnancy: a case series and systematic literature review. Obstet Med. 12(1):31-7, 2019
4. Alrukban H et al: Fetal chondrodysplasia punctata associated with maternal autoimmune diseases: a review. Appl Clin Genet. 11:31-44, 2018
5. Blask AR et al: Severe nasomaxillary hypoplasia (Binder phenotype) on prenatal US/MRI: an important marker for the prenatal diagnosis of chondrodysplasia punctata. Pediatr Radiol. 48(7):979-91, 2018