Trihexyphenidyl

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Trihexyphenidyl

Tên danh pháp theo IUPAC

1-cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidin-1-ylpropan-1-ol

Nhóm thuốc

Trihexyphenidyl là thuốc gì? Thuốc điều trị parkinson

Mã ATC

N – Hệ thần kinh

N04 – Thuốc điều trị parkinson

N04A – Thuốc kháng cholinergic

N04AA – Amin bậc ba

N04AA01 – Trihexyphenidyl

Mã UNII

6RC5V8B7PO

Mã CAS

144-11-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C20H31NO

Phân tử lượng

301.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 5

Diện tích bề mặt cực tôpô: 23,5

Số lượng nguyên tử nặng:22

Số lượng nguyên tử trung tâm không xác định được: 1

Liên kết cộng hóa trị: 1

Tính chất

Chất rắn. Điểm nóng chảy 115 °C. Trihexyphenidyl phân hủy ở 258,5 °C; pH của 1% = 5,5-6,0; độ hòa tan (g/100 mL): nước ở 25 °C: tan nhiều hơn trong metanol ; rất ít tan trong ether, benzen.

Dạng bào chế

Viên nén : thuốc Trihexyphenidyl 2mg,...

Dung dịch uống: Trihexyphenidyl hydrochlorid 2mg/5ml,…

Nguồn gốc

Trihexyphenidyl HCL đã được FDA chấp thuận vào ngày 25 tháng 6 năm 2003 để sử dụng lâm sàng cho tất cả các loại bệnh parkinson. Tuy nhiên, nó đã có liên quan đến lâm sàng trong các thử nghiệm liên quan đến bệnh Parkinson từ năm 1949. Trihexyphenidyl HCL là một loại thuốc kháng cholinergic được các bác sĩ trên khắp thế giới kê đơn.

Năm 2008, có báo cáo rằng cảnh sát và binh lính Iraq đang sử dụng trihexyphenidyl cho mục đích theo toa khác. Được biết, các loại thuốc được sử dụng vì chúng làm giảm căng thẳng khi chiến đấu. Mặc dù đây có thể là nguyên nhân chính khiến một số người sử dụng, nhưng một số người cũng được một số người dùng coi là thay thế hoặc mạnh hơn của LSD. Trihexyphenidyl được sử dụng ngoài nhãn hiệu để kiểm soát chứng loạn trương lực cơ ở bệnh nhân bại não.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Trihexyphenidyl là thuốc kháng muscarinic được chỉ định như một thuốc hỗ trợ trong điều trị bệnh parkinson hoặc điều trị các triệu chứng ngoại tháp do thuốc. Nó có thời gian tác dụng dài vì không cần phải tiêm hàng ngày. Bệnh nhân nên được kiểm tra góc mống mắt trước và theo dõi áp lực nội nhãn trong quá trình điều trị. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ mất nước và tăng thân nhiệt.

Cơ chế hoạt động chính xác của trihexyphenidyl vẫn chưa được hiểu đầy đủ; nó hoạt động trên hệ thống thần kinh đối giao cảm bằng cách ức chế trực tiếp các xung thần kinh. Các cấu trúc do hệ phó giao cảm bẩm sinh, chẳng hạn như tuyến nước bọt, mắt và cơ trơn (trực tiếp và gián tiếp), bị ảnh hưởng, ngay cả với liều lượng nhỏ hơn. Sự ức chế trực tiếp trung tâm vận động não có thể xảy ra với liều cao hơn. Nghiên cứu chỉ ra rằng các thụ thể bị ảnh hưởng là các thụ thể muscarinic dopamin và M1

Dược động học

Hấp thu

Trihexyphenidyl thuốc biệt dược được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và bắt đầu tác dụng sau 60 phút sau khi uống một liều, với tác dụng đạt đỉnh sau 2 đến 3 giờ.

Chuyển hóa

Trihexyphenidyl được chuyển hóa bằng cách hydroxyl hóa các nhóm alicyclic. Lưu thông ruột gan thấp.

Phân bố

Trihexyphenidyl đạt được nồng độ cao trong não nhờ vào sự hấp thu nội bào.

Thải trừ

Thời gian bán hủy đào thải ước tính ở người lớn là khoảng 5 đến 10 giờ, nhưng một số nghiên cứu cho thấy thời gian bán hủy đào thải lên tới 33 giờ.

Ứng dụng trong y học

Trihexyphenidyl hoạt động như một chất kháng cholinergic được sử dụng để điều trị chứng run, co thắt, cứng khớp và kiểm soát cơ yếu gặp ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Nó cũng có thể hữu ích để ngăn ngừa hoặc điều trị các tình trạng cơ bắp tương tự như tác dụng phụ ngoại tháp (EPS), gây ra bởi thuốc chống loạn thần thế hệ thứ nhất như fluphenazine, haloperidol và chlorpromazine. Mặc dù nó đã thích hợp trong các thử nghiệm lâm sàng điều tra việc điều trị bệnh Parkinson từ năm 1949, nhưng nó đã được FDA chấp thuận để quản lý tất cả các loại bệnh parkinson (vô căn, sau não và xơ cứng động mạch) vào tháng 6 năm 2003. Trihexyphenidyl thường được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ khi điều trị các dạng bệnh parkinson nêu trên bằng levodopa.

Tác dụng phụ

Trihexyphenidyl tác dụng phụ như sau:

Các tác dụng phụ của trihexyphenidyl thường được coi là phụ thuộc vào liều lượng nhưng thường giảm dần theo thời gian khi khả năng dung nạp phát triển và cơ thể thích nghi với thuốc. Ngay cả khi đã xem xét tất cả các tác dụng phụ, trihexyphenidyl đã chứng minh sự cải thiện đáng kể và nhất quán các khiếm khuyết thần kinh ở những người trong độ tuổi từ 16 đến 86 trong một liệu trình kéo dài 5 năm. Lú lẫn và mê sảng thường xảy ra ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc bệnh nhân bị rối loạn tâm thần.
Tác dụng phụ của trihexyphenidyl theo phân loại cơ quan hệ thống (SOC) bao gồm nhưng không giới hạn ở:
Ảnh hưởng đến mắt: Giãn đồng tử có thể xuất hiện ở những bệnh nhân mắc và không mắc chứng sợ ánh sáng. Tình trạng này có thể dẫn đến nhìn mờ hoặc tăng nhãn áp góc hẹp do đóng góc, làm tăng nhãn áp.
Tác dụng trên thần kinh trung ương: Các tác dụng phụ thường được báo cáo là nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ và chóng mặt. Lo lắng, căng thẳng, nhầm lẫn và kích động xảy ra ở những bệnh nhân dùng liều cao hơn. Trihexyphenidyl cũng tạo ra tác dụng hưng phấn và nâng cao tâm trạng trong thời gian ngắn, đó là lý do tại sao nó là một loại thuốc có khả năng bị lạm dụng. Ngoài ra, đã có trường hợp phá vỡ cấu trúc giấc ngủ bình thường (chứng trầm cảm trong giấc ngủ REM). Nó cũng có khả năng làm giảm ngưỡng động kinh, cần thận trọng ở những người bị động kinh hoặc rối loạn động kinh khác. Sử dụng lâu dài có khả năng phát triển bệnh Alzheimer trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.
Tác dụng phụ ngoại biên: Cũng như các thuốc kháng cholinergic khác, thường gặp tình trạng ra mồ hôi kém, khô miệng, khó chịu ở bụng, buồn nôn, bí tiểu và táo bón (bệnh nhân cần được theo dõi khi sử dụng lâu dài). Một số bệnh nhân cũng xuất hiện nhịp tim nhanh. Mặc dù phản ứng dị ứng không thường xuyên, nhưng chúng có thể xảy ra khi sử dụng trihexyphenidyl. Tăng thân nhiệt gây tử vong và mất nước nghiêm trọng cũng có thể xảy ra, và đó là lý do tại sao nên thận trọng khi sử dụng thuốc trong khi tập thể dục hoặc trong thời tiết quá nóng.

Độc tính ở người

Cũng như một số loại thuốc điều trị bệnh parkinson khác, trihexyphenidyl được biết đến là một loại thuốc bị lạm dụng. Lạm dụng đã được báo cáo chủ yếu ở những bệnh nhân bị tâm thần phân liệt mãn tính và những người lạm dụng chất gây nghiện khác, những người trước đây ít lạm dụng các chất khác hơn. Một đánh giá có hệ thống gần đây được xuất bản vào năm 2022 cho thấy một xu hướng đáng báo động là lạm dụng trihexyphenidyl. Benzhexol/Trihexyphenidyl (THP) là thuốc kháng cholinergic bị lạm dụng nhiều nhất. Nó thường được kết hợp với các loại thuốc benzodiazepin, rượu, cần sa, amphetamine, opioid, LSD, PCP, nicotin và cocaine.
Độc tính của trihexyphenidyl tương tự như nhiễm độc atropine (tác dụng kháng muscarinic) với khô miệng, khô miệng, giãn đồng tử, buồn nôn/nôn, nhịp tim nhanh, sốt cao, giảm nhu động ruột và bàng quang, phát ban và tăng thân nhiệt, thường đi kèm với liều quá cao. Các triệu chứng thần kinh trung ương quan sát được khi dùng quá liều bao gồm nhầm lẫn, bồn chồn, kích động, mất phối hợp, phản ứng hoang tưởng và loạn thần, mê sảng và ảo giác. Đã có báo cáo về tình trạng ức chế thần kinh trung ương dẫn đến hôn mê, suy hô hấp và tuần hoàn, và tử vong trong trường hợp dùng quá liều nghiêm trọng. Nếu quá liều không được điều trị kịp thời, nó có thể gây tử vong, đặc biệt là ở trẻ nhỏ.
Việc quản lý quá liều luôn luôn hỗ trợ; thiết lập thông thoáng đường thở đầy đủ ngay lập tức. Physostigmine là một chất đối kháng đặc hiệu có tác dụng tập trung và ngoại biên để chống lại tác dụng kháng muscarin. Co giật và hiếu động thái quá cần được quản lý bằng diazepam, nhưng phải thận trọng vì nguy cơ ức chế thần kinh trung ương có thể trầm trọng hơn. Nhiễm toan và thiếu oxy cần có liệu pháp thích hợp. Rối loạn nhịp tim không nên điều trị bằng thuốc chống loạn nhịp. Bàng quang và ruột mất trương lực có thể điều trị bằng carbachol.

Hướng dẫn sử dụng

Trihexyphenidyl có sẵn ở dạng viên uống 2 mg và 5 mg và dạng dung dịch 2 mg/5 mL.Liều lượng của trihexyphenidyl HCl thay đổi theo từng cá nhân và được xác định theo kinh nghiệm. Các bác sĩ lâm sàng nên kê đơn liều ban đầu thấp và tăng liều dần dần, đặc biệt ở người lớn trên 60 tuổi. Người bệnh có thể uống thuốc trước hoặc sau bữa ăn; điều này phụ thuộc vào từng bệnh nhân; những người bị xerostomia quá mức (do tác dụng kháng cholinergic của trihexyphenidyl) có thể dùng thuốc trước bữa ăn và những người cảm thấy buồn nôn hoặc dễ tiết nhiều nước bọt có thể dùng thuốc sau bữa ăn. Trihexyphenidyl được dung nạp tốt hơn với thức ăn với 3 liều riêng biệt mỗi ngày. Liều cao hơn, chẳng hạn như hơn 10 mg mỗi ngày, có thể được chia thành bốn liều mỗi ngày (một liều dùng trong mỗi bữa ăn và một liều trước khi đi ngủ).

Các bác sĩ lâm sàng nên tránh ngừng trihexyphenidyl đột ngột ở những bệnh nhân đang điều trị các triệu chứng bệnh parkinson, vì điều này có thể gây ra đợt cấp tính của các triệu chứng hiện có. Ngoài ra, có những báo cáo về hội chứng ác tính do thuốc an thần ở những bệnh nhân ngừng điều trị đột ngột.

Bệnh Parkinson vô căn: Đối với liệu pháp ban đầu đối với các triệu chứng của bệnh parkinson vô căn, viên trihexyphenidyl 1 mg được dùng vào ngày đầu tiên. Liều này sau đó có thể tăng dần thêm 2 mg trong khoảng thời gian khoảng bốn ngày cho đến khi tổng liều từ 6 đến 10 mg được dùng hàng ngày cho bệnh nhân. Liều hàng ngày cuối cùng được xác định bởi bác sĩ lâm sàng với liều lượng được coi là tối ưu để kiểm soát triệu chứng. Hầu hết bệnh nhân cho thấy cải thiện triệu chứng đáng kể khi dùng 6 đến 10 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, một số người, đặc biệt là những người thuộc phân nhóm sau viêm não, có thể cần liều hàng ngày khoảng 12 đến 15 mg để kiểm soát triệu chứng.
Bệnh Parkinson do thuốc: Liều tối ưu và tần suất dùng trihexyphenidyl cần thiết để kiểm soát các triệu chứng ngoại tháp của các loại thuốc thần kinh trung ương thường được sử dụng, chẳng hạn như thioxanthenes và phenothiazin, được bác sĩ lâm sàng xác định theo kinh nghiệm. Tổng liều hàng ngày nằm trong khoảng từ 5 đến 15 mg đối với hầu hết bệnh nhân, mặc dù đã có báo cáo về các trường hợp các triệu chứng được kiểm soát đầy đủ với liều tối thiểu 1 mg mỗi ngày. Do đó, các khuyến cáo là bắt đầu điều trị với liều duy nhất 1 mg. Các biểu hiện ngoại tháp không giải quyết được trong vài giờ có thể thúc đẩy tăng liều cho đến khi đạt được sự kiểm soát đầy đủ các triệu chứng.
Sử dụng đồng thời với Levodopa: Có thể cần giảm liều thông thường của cả levodopa và trihexyphenidyl khi dùng đồng thời cả hai loại thuốc này. Bất kỳ sự điều chỉnh liều lượng nào cũng cần được thực hiện cẩn thận, tùy thuộc vào mức độ kiểm soát triệu chứng và các tác dụng phụ tiếp theo. Một liều lượng thích hợp để kiểm soát triệu chứng với tác dụng phụ tối thiểu thường là khoảng 3 đến 6 mg mỗi ngày, được chia làm nhiều lần.
Bệnh nhân suy gan: Không có thông tin nào liên quan đến việc điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan được cung cấp trên nhãn của nhà sản xuất. Sử dụng cẩn thận.
Bệnh nhân suy thận: Không có thông tin liên quan đến việc điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận được cung cấp trên nhãn của nhà sản xuất. Sử dụng cẩn thận.

Tính an toàn

Cân nhắc khi mang thai: Trihexyphenidyl đi qua nhau thai và được phân loại là yếu tố nguy cơ mang thai trước đây của FDA loại C. Sẩy thai và thai trứng đã được báo cáo. Trong một nghiên cứu thuần tập gồm 2323 bệnh nhân tiếp xúc với thuốc kháng cholinergic, các khuyết tật bẩm sinh nghiêm trọng không tăng lên. Tuy nhiên, sẩy thai và thai trứng đã được báo cáo trong một số trường hợp. Sử dụng cẩn thận.
Cân nhắc khi cho con bú: Sử dụng trihexyphenidyl kéo dài có thể dẫn đến ức chế tiết sữa, nhưng một liều duy nhất không có khả năng làm gián đoạn việc cho con bú. Trong thời gian sử dụng lâu dài, theo dõi các dấu hiệu giảm tiết sữa.

Tương tác với thuốc khác

Kali clorid chống chỉ định ở những bệnh nhân không làm rỗng dạ dày đầy đủ. Thuốc kháng cholinergic làm giảm nhu động và tăng thời gian tiếp xúc của kali clorua với niêm mạc dạ dày, dẫn đến viêm dạ dày, loét dạ dày và tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa trên. Chóng mặt nghiêm trọng đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng rivaroxaban và trihexyphenidyl. Cơ chế không rõ; sử dụng nó một cách thận trọng

Chống chỉ định

Trihexyphenidyl chống chỉ định ở những người quá mẫn cảm với thuốc (trihexyphenidyl HCl) hoặc bất kỳ thành phần nào của công thức thuốc. Nó cũng chống chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng nhãn áp góc hẹp vì nó có hoạt tính kháng cholinergic có thể gây giãn đồng tử, thu hẹp thêm góc của thủy tinh thể, tăng IOP và làm tình trạng xấu đi.

Lưu ý khi sử dụng

Trihexyphenidyl không chống chỉ định tuyệt đối cho bệnh nhân rối loạn gan, thận hoặc tim, nhưng khuyến cáo là theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này khi sử dụng thuốc. Ngoài ra, bệnh nhân tăng huyết áp cũng nên được theo dõi huyết áp trong suốt thời gian điều trị.
Dung nạp có thể phát triển khi sử dụng thuốc kéo dài và có thể cần điều chỉnh liều lượng.
Một số bệnh nhân có thể yêu cầu sử dụng trihexyphenidyl vô thời hạn, và vì nó có đặc tính tương tự như atropine, nên thực hiện giám sát liên tục và lâu dài để ngăn ngừa dị ứng và các phản ứng không mong muốn khác. Do hoạt động giao cảm của trihexyphenidyl, nên sử dụng thận trọng và theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân mắc các bệnh về đường tiêu hóa hoặc đường sinh dục hoặc đường tiêu hóa tắc nghẽn, bệnh tăng nhãn áp và ở nam giới lớn tuổi bị phì đại tuyến tiền liệt. Bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những người trên 60 tuổi, thường tăng độ nhạy cảm với các loại thuốc này và cần có quy định nghiêm ngặt về liều lượng.

Tài liệu tham khảo

Thư viện y học quốc gia, Trihexyphenidyl , pubchem. Truy cập ngày 22/08/2023.
Talha N. Jilani; Sarah Sabir; Sandeep Sharma, Trihexyphenidyl ,pubmed.com. Truy cập ngày 22/08/2023.