Nicotinic acid

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Nicotinic acid

Tên gọi khác

Niacin, vitamin B3, vitamin PP

Tên danh pháp theo IUPAC

pyridine-3-carboxylic acid

Nhóm thuốc

Vitamin nhóm B

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C10 – Thuốc hạ Lipid huyết thanh

C10A – Thuốc hạ Cholesterol và Triglycerid

C10AD – Axit Nicotinic và các dẫn xuất

C10AD02 – Nicotinic acid

Mã UNII

2679MF687A

Mã CAS

59-67-6

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C6H5NO2

Phân tử lượng

123,11g/mol

Cấu trúc phân tử

Nicotinic acid là một axit pyridin monocarboxylic, trong đó hydro ở vị trí 3 được thay thế bằng một nhóm carboxyl.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 1

Số liên kết hydro nhận: 3

Số liên kết có thể xoay: 1

Diện tích bề mặt tôpô: 50.2 Å²

Số lượng nguyên tử nặng: 9

Các tính chất đặc trưng

Nicotinic acid là vitamin nhóm B (B3) tan nhiều trong nước nóng, axit axetic đặc nóng và metanol nóng. Ít tan trong nước lạnh, ethanol và không hòa tan trong dầu, benzen, cloroform. Khi phân hủy, nicotinic acid giải phóng các khí độc như COx, NOx.

Điểm nóng chảy: 292.4°C

Điểm sôi: 236 – 239°C

Tỷ trọng riêng: 1,5g/cm³

Độ tan trong nước: 18g/L ở 25°C

Độ pH: 2,7

Hằng số phân ly pKa: 4.75 ở 25°C

Chu kì bán hủy: Khoảng 45 phút

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1325cm-1

Cảm quan

Nicotinic acid có dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, có vị hơi chua. Tan nhiều trong nước nóng.

Dạng bào chế

Viên nén: 50mg, 100mg, 250mg và 500mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Thuốc nên được bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 độ C, trong bao gói kín.

Nguồn gốc

Nicotinic acid là một hợp chất được mô tả lần đầu tiên bởi nhà hóa học Hugo Weidel vào năm 1873 trong khi nghiên cứu về nicotine, nhưng khái niệm về các thành phần thực phẩm ngoài protein, chất béo và carbohydrate cần thiết cho sự sống đã tồn tại từ nhiều năm về trước.

Danh pháp vitamin ban đầu có tính bảng chữ cái, theo đó những loại A tan trong chất béo và B hòa tan trong nước theo thời gian, tám vitamin B hòa tan trong nước, khác biệt về mặt hóa học đã được phân lập và đánh số, với nicotinic acid (hay còn gọi là niacin) là vitamin B3.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Nicotinic acid sau khi vào cơ thể sẽ được chuyển thành nicotinamide, sau đó tiếp tục chuyển thành nicotinamid adenin dinucleotid (NAD) và nicotinamid adenin dinucleotid phosphat (NADP). Đây là các coenzym có vai trò sống còn trong chuyển hóa, chúng xúc tác phản ứng oxy hóa – khử cần thiết cho hô hấp tế bào, phân giải glycogen và chuyển hóa lipid. Trong các phản ứng này, chúng có tác dụng như những phân tử vận chuyển hydro.

Nicotinic acid làm giảm tổng hợp cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL-C), lipoprotein (a) và triglyceride, đồng thời làm tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C).

Tác dụng điều trị lipid của nicotinic acid một phần qua trung gian kích hoạt các thụ thể liên kết với protein G, bao gồm thụ thể axit hydroxycarboxylic 2 (HCA2) và thụ thể axit hydroxycarboxylic 3 (HCA3), có nhiều trong lớp mỡ của cơ thể. HCA2 và HCA3 ức chế sản xuất cyclic adenosine monophosphate (cAMP) và do đó ngăn chặn việc giải phóng axit béo tự do từ lớp mỡ cơ thể, làm giảm khả năng cung cấp cho gan để tổng hợp lipid lưu thông trong máu.

Việc giảm axit béo tự do cũng ngăn chặn sự biểu hiện của apolipoprotein C3 và PPARg coactivator-1b ở gan, do đó làm tăng vận chuyển VLDL-C và giảm sản xuất nó. Nicotinic acid cũng trực tiếp ức chế hoạt động của diacylglycerol O-acyltransferase 2 (DGAT2), một loại enzym quan trọng để tổng hợp triglyceride.

Cơ chế của việc nicotinic acid làm tăng HDL-C vẫn chưa được hiểu hoàn toàn, nhưng dường như xảy ra theo nhiều cách khác nhau. Nicotinic acid làm tăng mức apolipoprotein A1 bằng cách ức chế sự phân hủy của protein này, là một thành phần của HDL-C.

Nó cũng ức chế sự hấp thu HDL-C ở gan bằng cách ức chế sản xuất gen protein vận chuyển este cholesterol (CETP). Đồng thời, nó kích thích chất vận chuyển ABCA1 trong bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, điều chỉnh thụ thể gamma kích hoạt peroxisome tăng sinh, dẫn đến đảo ngược vận chuyển cholesterol.

Việc kích hoạt HCA2 cũng có các tác dụng khác ngoài việc giảm nồng độ cholesterol và triglycerid huyết thanh như chống oxy hóa, chống viêm, chống huyết khối, cải thiện chức năng nội mô và ổn định mảng bám, tất cả đều chống lại sự hình thành và tiến triển của xơ vữa động mạch.

Ứng dụng trong y học

Chế độ dinh dưỡng:

Đối với người thiếu hụt nicotinic acid do chế độ ăn uống hoặc rối loạn chuyển dinh dưỡng di truyền sẽ dẫn đến một số bệnh sau:

Bệnh Pellagra

Sự thiếu hụt nghiêm trọng nicotinic acid trong chế độ ăn uống gây ra bệnh pellagra, đặc trưng bởi tiêu chảy, viêm da nhạy cảm với ánh nắng liên quan đến tăng sắc tố và dày da, viêm miệng và lưỡi, mê sảng, sa sút trí tuệ, và nếu không được điều trị sẽ dẫn đến tử vong. Các triệu chứng tâm thần thông thường bao gồm cáu kỉnh, kém tập trung, lo lắng, mệt mỏi, mất trí nhớ, bồn chồn, thờ ơ và trầm cảm.

Thiếu niacin hiếm khi thấy ở các nước phát triển, nó thường liên quan đến nghèo đói, suy dinh dưỡng hoặc suy dinh dưỡng thứ phát sau nghiện rượu mãn tính. Nó cũng có xu hướng xảy ra ở các khu vực kém phát triển, nơi mọi người ăn ngô như một loại lương thực chính, vì ngô là loại ngũ cốc duy nhất có hàm lượng nicotinic acid thấp.

Bệnh Hartnup

Bệnh Hartnup là một rối loạn dinh dưỡng di truyền dẫn đến thiếu nicotinic acid. Nó được đặt theo tên một gia đình người Anh mắc chứng rối loạn di truyền dẫn đến không hấp thụ được axit amin thiết yếu như tryptophan, là tiền chất để tổng hợp nicotinic acid. Các triệu chứng tương tự như bệnh pellagra, bao gồm phát ban đỏ, có vảy và nhạy cảm với ánh sáng mặt trời. Nicotinic acid hoặc niacinamide dạng uống được dùng để điều trị tình trạng này với liều lượng từ 50 đến 100 mg hai lần một ngày, có tiên lượng tốt nếu được xác định và điều trị sớm. Ngoài ra, sự tổng hợp nicotinic acid cũng bị thiếu trong hội chứng carcinoid, do chuyển hóa của tryptophan bị chuyển hướng để tạo thành serotonin.

Sử dụng trong điều trị:

Điều trị đơn độc trong tăng lipid máu

Tại Hoa Kỳ, nicotinic acid được kê đơn để điều trị tăng lipid máu nguyên phát và tăng triglyceride máu. Thuốc được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các loại thuốc điều chỉnh lipid khác. Liều bắt đầu từ 500mg/ngày và thường được tăng dần lên đến 3000mg/ngày đối với giải phóng tức thời hoặc 2000mg/ngày đối với giải phóng kéo dài để đạt được những thay đổi về lipid mục tiêu. Vào năm 2009 ở Mỹ, thuốc đạt mức 9,4 triệu đơn được kê và đã giảm xuống 1,3 triệu vào năm 2017. Vào cuối năm 2017, Avondale, sau khi mua lại bản quyền Niacor từ Upsher Smith, đã tăng giá thuốc lên hơn 800%.

Các đánh giá hệ thống không tìm thấy tác dụng của nicotinic acid theo đơn đối với tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc không gây tử vong mặc dù nó làm tăng HDL cholesterol. Mặt khác các tác dụng phụ được báo cáo bao gồm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 mới khởi phát.

Điều tri kết hợp với nhóm statin trong tăng lipid máu

Nicotinic acid dạng phóng thích kéo dài đã được kết hợp với lovastatin có tên thương mại là Advicor, và với simvastatin, có tên thương mại là Simcor. Hai loại thuốc này đã được FDA phê duyệt lần lượt vào năm 2001 và 2008.

Tuy nhiên sau đó, các thử nghiệm kết quả lớn sử dụng các liệu pháp nicotinic acid và statin này đã không thể chứng minh được lợi ích gia tăng của nicotinic acid ngoài liệu pháp statin đơn thuần. FDA đã rút lại phê duyệt của cả hai loại thuốc vào năm 2016 với lý do không đủ bằng chứng để kết luận rằng thuốc giảm nồng độ triglyceride và/hoặc tăng nồng độ HDL-cholesterol ở những bệnh nhân được điều trị bằng statin dẫn đến giảm nguy cơ biến cố tim mạch. Do đó, công ty thuốc đã ngừng sản xuất.

Dược động học

Hấp thu

Nicotinic acid được hấp thu nhanh chóng từ dạ dày và ruột non. Không giống như một số vitamin khác, tỉ lệ hấp thu của nicotinic acid không giảm khi tăng liều, do đó ngay cả với lượng 3 – 4g, sự hấp thu gần như hoàn toàn. Với liều 1g, nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương từ 15 – 30μg/mL và trong vòng 30 – 60 phút.

Phân bố

Sau khi hấp thu, nicotinic acid phân bố rộng vào các mô cơ thể, chủ yếu ở gan, thận và các mô mỡ. Hơn nữa, nicotinic acid cũng có trong sữa mẹ.

Chuyển hóa

Sự chuyển hóa của nicotinic acid vẫn chưa được nghiên cứu rõ, nhưng các chất chuyển hóa như niacinamide, niacinamide N-oxide, axit nicotinuric, N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide, N1-methyl-4-pyridone-5-carboxamide và trigonelline đã được xác định trong nước tiểu của con người.

Thải trừ

Khoảng 69,5% liều lượng nicotinic acid được bài tiết qua nước tiểu. Trong đó 37,9% dưới dạng N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide, 16,0% là N-methylnicotinamide, 11,6% là axit nicotinuric và 3,2% không chuyển hóa. Thời gian bán thải trong huyết tương của nicotinic acid từ 20 – 45 phút.

Phương pháp sản xuất

Trong dung dịch nước, 5-etyl-2-metylpyridin bị oxi hóa thành nicotinic acid trong lò phản ứng một ống bằng cách sử dụng lượng dư acid nitric. Quá trình liên tục diễn ra ở 230 – 270°C và 6 – 8MPa. Acid pyridin-2,5-dicarboxylic là chất trung gian được tạo thành nhưng không bền trong các điều kiện phản ứng, sau khi trải qua quá trình khử cacbon tạo thành nitrat acid nicotinic. Trung hòa nitrat bằng 5-etyl-2-metylpyridin thu được acid nicotinic.

Nước và khí CO2 tạo thành trong quá trình phản ứng được tách ra khỏi sản phẩm. Khí NO tạo thành được oxy hóa trong không khí thành NO2, sau đó được hấp thụ trong nước để tạo ra acid nitric và được tái sử dụng trong quá trình này.

Các thực phẩm chứa nicotinic acid

Nicotinic acid được tìm thấy trong nhiều loại thực phẩm có nguồn gốc khác nhau.

Từ động vật

Nguồn	Hàm lượng (mg/100g)
Men dinh dưỡng Khẩu phần = 2 muỗng canh (16g) chứa 56 mg	350
Cá ngừ	22.1
Cá ngừ đóng hộp	10.1
Cá hồi	10.0
Gà	7-12 (tùy vào độ nấu chín)
Thịt bò	4-8 (tùy vào độ nấu chín)
Thịt lợn	4-8 (tùy vào độ nấu chín)
Cá tuyết	2.5
Xúc xích	2.0
Thịt xông khói	10.4
Trứng	0.1
Sữa	0.1

Từ thực vật:

Nguồn	Hàm lượng (mg/100g)
Đậu phộng	14.3
Bơ đậu phộng	13.1
Hạt hướng dương	7.0
Hạnh nhân	3.6
Nấm	3.6
Gạo lứt	2.5
Bơ	1.7
Khoai tây	1.4
Ngô	1.0
Gạo trắng	0.5
Cải xoăn	0.4
Đậu phụ	0.1

Ngoài ra, nicotinic acid trong cơ thể người có thể được tổng hợp từ axit amin thiết yếu là tryptophan. Theo ước tính, cần đến 60mg tryptophan để tạo ra 1mg nicotinic acid. Hơn nữa, riboflavin, vitamin B6 và sắt cũng cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp này..

Độc tính ở người

Các độc tính của nicotinic acid thường xảy ra khi sử dụng quá liều (trên 30g/ngày). Những triệu chứng này bao gồm đỏ bừng dữ dội và ngứa không chịu nổi, phát ban da, ợ chua, buồn nôn và nôn, tiêu chảy, lở loét, chức năng gan bất thường, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, ngất xỉu, tăng đường huyết, tăng bilirubin và vàng da, tăng axit uric máu, tăng men huyết thanh và tăng sừng hóa làn da.

Tương tác với thuốc khác

Có tổng cộng 97 thuốc được biết là có tương tác với nicotinic acid, trong đó có 13 tương tác nghiêm trọng, 72 tương tác trung bình và 12 tương tác không đáng kể.

Thuốc	Tương tác
Atorvastatin	Sử dụng atorvastatin cùng với nicotinic acid có thể làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân, đặc biệt ở người cao tuổi hoặc đã có bệnh thận từ trước. Các biểu hiện bao gồm đau hoặc yếu cơ không rõ nguyên nhân kèm với sốt hoặc nước tiểu sẫm màu.
Leflunomide	Sử dụng leflunomide cùng với nicotinic acid có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan. Các biểu hiện bao gồm phát ban trên da, ngứa, chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn hoặc nôn, đau bụng, nước tiểu sẫm màu, phân màu nhạt có thể kèm vàng da hoặc mắt…
Acarbose	Sử dụng acarbose cùng với nicotinic acid có thể làm giảm hiệu quả kiểm soát đường huyết của acarbose nói riêng và các thuốc điều trị đái tháo đường nói chung.
Sirolimus	Sử dụng sirolimus cùng với nicotinic acid có thể làm giảm hiệu quả điều trị tăng lipid máu của nicotinic acid, do sirolimus làm tăng cholesterol và triglyceride trong máu.
Aspirin	Salicylat có thể làm tăng nồng độ của nicotinic acid trong huyết thanh, nhưng cũng có thể làm giảm nicotinuric acid (chất chuyển hóa của nicotinic acid)

Một vài nghiên cứu của Nicotinic acid trong Y học

Yêu cầu về Nicotinic acid để ổn định hệ gen

Thông qua việc tham gia vào hơn 400 phản ứng phụ thuộc NAD (P), nicotinic acid có khả năng ảnh hưởng đến mọi lĩnh vực của quá trình trao đổi chất. Sự thiếu hụt nicotinic acid có liên quan đến sự bất ổn định của bộ gen, chủ yếu do suy giảm chức năng của họ enzym poly ADP-ribose polymerase (PARP).

Trong các mô hình khác nhau, sự thiếu hụt niacin đã được phát hiện là nguyên nhân ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào và quá trình chết tế bào bị suy giảm, quá trình sửa chữa cắt bỏ DNA bị trì hoãn, tích tụ các đứt gãy sợi đơn và đôi, đứt gãy nhiễm sắc thể, xói mòn cấu trúc nhiễm sắc thể và phát triển ung thư. Các mô hình chuột cho thấy rằng hầu hết các khía cạnh của sự bất ổn định của hệ gen đều được giảm thiểu bằng mức khuyến nghị của nicotinic acid được tìm thấy trong các công thức AIN-93.

Tuy nhiên, một số phản ứng có lợi xảy ra trong phạm vi từ lượng tiêu thụ nicotinic acid đến dược lý. Các mô hình chuột cho thấy nhiều khả năng bảo vệ chống lại ung thư da do tia cực tím gây ra, cũng như mức độ dược lý của lượng nicotinic acid. Hiện đang là một thách thức khi so sánh dữ liệu động vật và con người để ước tính vai trò của tình trạng nicotinic acid đối với nguy cơ mất ổn định bộ gen trong quần thể người.

Có vẻ như khá chắc chắn rằng một số bộ phận dân số giàu có sẽ được hưởng lợi từ việc bổ sung đầy đủ loại vitamin này và một số nhóm dân số nhỏ có khả năng thấp hơn. Khi tiếp xúc với các yếu tố gây căng thẳng, như hóa trị liệu hoặc ánh sáng mặt trời, liều lượng nicotinic acid sinh lý có thể có lợi.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Nicotinic acid, truy cập ngày 19 tháng 4 năm 2022.4
2. Kirkland JB (May 2012). “Niacin requirements for genomic stability”. Mutation Research. 733 (1–2): 14–20.
3. Pubchem, Nicotinic acid, truy cập ngày 19 tháng 4 năm 2022.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội