Imipramin

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Phan Hữu Xuân Hạo – Khoa Dược, Trường Y Dược – Đại học Duy Tân.

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Imipramin

Tên danh pháp theo IUPAC

3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N06 – Thuốc hưng thần

N06A – Thuốc chống trầm cảm

N06AA – Các thuốc ức chế tái thu nhập Monoamin không chọn lọc

N06AA02 – Imipramin

Mã UNII

OGG85SX4E4

Mã CAS

50-49-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H24N2

Phân tử lượng

280.4 g/mol

Cấu trúc phân tử

Imipramin là một dibenzoazepine, có cấu trúc 5H-dibenzo [b, f] azepine được thay thế bởi một nhóm 3 – (dimethylamino) propyl ở nguyên tử nitơ.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 6.5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 21

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 174.5 °C

Điểm sôi: 160 °C ở 1.00E-01 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.0 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 1485.5 cm-1

Độ tan trong nước: 18.2 mg/L

Hằng số phân ly pKa: 9.4

Chu kì bán hủy: 6 – 18 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 95%

Cảm quan

Imipramin có dạng bột kết tinh màu trắng, không mùi, tan được trong nước, ít tan trong alcohol và aceton.

Dạng bào chế

Viên nén: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg.

Viên nang: 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg.

Thuốc tiêm: 25 mg/2 ml.

Sirô: 25 mg/5ml.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Dung dịch Imipramin ổn định ở pH từ 4 – 5 và trong quá trình bảo quản, có thể hình thành một ít tinh thể nhỏ nhưng không ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị của thuốc. Ngoài ra, khi ngâm các ống thuốc tiêm vào nước nóng trong vòng 1 phút thì các tinh thể sẽ tan.

Đối với các dạng thuốc uống, Imipramin nên được bảo quản ở nhiệt độ 15 – 30°C, trong bao bì gốc của nhà sản xuất.

Đối với dạng thuốc tiêm, nhiệt độ thích hợp để bảo quản là dưới 30°C, tránh để ở nhiệt độ đông lạnh.

Nguồn gốc

Hợp chất gốc của Imipramin là 10,11-dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine (dibenzazepine) và được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1899. Tuy nhiên, không có thử nghiệm dược lý nào đối với hợp chất này cũng như bất kỳ dẫn xuất thay thế nào được thực hiện cho đến cuối những năm 1940.

Năm 1951, Imipramin lần đầu tiên được tổng hợp như một chất kháng histamine. Đến năm 1952, tác dụng chống loạn thần của chlorpromazine được phát hiện, sau đó Imipramin được nghiên cứu và phát triển như một loại thuốc chống loạn thần để sử dụng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt.

Tuy nhiên, tác dụng chống trầm cảm của Imipramin tình cờ được phát hiện vào giữa những năm 1950, sau một báo cáo trường hợp cho thấy sự cải thiện triệu chứng ở một phụ nữ bị trầm cảm nặng. Do đó, Imipramin được thử nghiệm bởi các quan sát tương tự ở những bệnh nhân khác và được nghiên cứu lâm sàng sâu hơn.

Sau đó, Imipramin được giới thiệu để điều trị trầm cảm ở châu Âu vào năm 1958 và ở Hoa Kỳ vào năm 1959. Đồng thời, việc phát hiện và giới thiệu chất ức chế MAO iproniazid làm thuốc chống trầm cảm trong cùng thời điểm đã dẫn đến việc thành lập các thuốc monoaminergic.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Imipramin là một loại thuốc chống trầm cảm 3 vòng, có tác dụng chủ yếu thông qua cơ chế làm tăng nồng độ serotonin và/hoặc norepinephrin tại synap trên hệ thần kinh trung ương. Theo đó, Imipramin ức chế sự tái hấp thu serotonin và norepinephrin ở màng trước synap của nơron thần kinh.

Ngoài ra Imipramin còn có một số tác động trên thụ thể như giảm nhạy cảm của adenyl cyclase, điều hòa ngược thụ thể beta-adrenalin và thụ thể serotonin.

Ứng dụng trong y học

Imipramin được sử dụng chủ yếu để làm giảm các triệu chứng của bệnh trầm cảm và như một liệu pháp bổ trợ tạm thời trong việc giảm chứng đái dầm ở trẻ em từ 6 tuổi trở lên.

Ngoài ra, Imipramin cũng có thể được sử dụng ngoài nhãn hiệu trong một số trường hợp như: Kiểm soát các rối loạn hoảng sợ có hoặc không kèm theo chứng sợ mất trí nhớ; là một lựa chọn thứ hai đối với chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) ở trẻ em và thanh thiếu niên; kiểm soát ngắn hạn các giai đoạn trầm cảm cấp tính trong rối loạn lưỡng cực và tâm thần phân liệt.

Ngoài ra, Imipramin còn được sử dụng để điều trị rối loạn căng thẳng cấp tính và rối loạn căng thẳng sau chấn thương, kiểm soát chứng cuồng ăn, điều trị triệu chứng đau dây thần kinh hậu phẫu và đau thần kinh do bệnh đái tháo đường.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, Imipramin được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá với sinh khả dụng cao (khoảng 95%). Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được đối với đường uống khoảng 1 – 2 giờ và đối với dạng tiêm bắp khoảng 30 phút.

Phân bố

Imipramin có khả năng phân bố rộng khắp các mô với tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 90%. Hơn nữa, thuốc có thể qua được hàng rào máu – não, nhau thai và sữa mẹ. Ngoài ra, thể tích phân bố của Imipramin là 10 – 20 L/kg.

Chuyển hóa

Imipramin được chuyển hoá chủ yếu tại gan thông qua CYP2D6. Chất chuyển hóa chính được tạo thành là desipramine vẫn còn hoạt tính, ngoài ra còn có các sản phẩm chuyển hoá khác.

Thải trừ

Imipramin được thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng chất chuyển hóa, đồng thời một phần ở dạng tự do và liên hợp. Ngoài ra, một phần nhỏ được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải của thuốc là 6 – 18 giờ.

Độc tính ở người

Tác dụng kháng cholinergic của Imipramin có thể làm khô màng nhầy, mờ mắt, tăng nhãn áp, tăng thân nhiệt, táo bón, tắc động mạch tràng, bí tiểu, chậm tiểu và giãn đường tiết niệu.

Hệ thần kinh trung ương và các tác động thần kinh cơ bao gồm buồn ngủ, hôn mê, mệt mỏi, kích động, hưng phấn, ác mộng, bồn chồn, mất ngủ, lú lẫn, rối loạn tập trung, mất phương hướng, ảo tưởng và ảo giác.

Ảnh hưởng đến đường tiêu hóa bao gồm chán ăn, buồn nôn và nôn, tiêu chảy, đau quặn bụng, tăng men tụy, đau vùng thượng vị, viêm miệng, vị giác đặc biệt và lưỡi đen.

Hiếm khi xảy ra mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu và ban xuất huyết.

Trẻ sơ sinh có mẹ dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng trước khi sinh đã gặp các vấn đề về tim, khó chịu, suy hô hấp, co thắt cơ, co giật và bí tiểu.

Hội chứng serotonin có thể xảy ra khi sử dụng chung với các loại thuốc pro-serotonergic khác.

Ngoài ra, phạm vi độc tính của Imipramin ở người được coi là bao gồm các liều lượng đơn lẻ lớn hơn 5 mg/kg.

Tính an toàn

Imipramin có khả năng qua được nhau thai, do đó không khuyến cáo sử dụng thuốc đối với phụ nữ mang thai. Hơn nữa, thuốc cũng được bài tiết vào sữa mẹ và gây ra các tác dụng phụ kiểu atropin đối với trẻ đang bú. Vì vậy, người mẹ cần cân nhắc ngừng thuốc hoặc ngừng cho con bú trong quá trình sử dụng Imipramin.

Tương tác với thuốc khác

Thuốc	Tương tác
Lobenguan 123I, nilotinib, sibutramin, tetrabenazin, thioridazin, ziprasidon, artemether, dronedaron, các thuốc IMAO, xanh methylen, pimozid, quetiapin, quinin, toremifen, vandetanib, vemurafenib.	Tránh sử dụng đồng thời
Rượu, các thuốc cường alpha 1 và cường beta 2-adrenalin, các thuốc kháng cholinergic, các thuốc ức chế TKTW, các cơ chất của CYP2D6, các thuốc chống viêm không steroid, các thuốc gây kéo dài khoảng QT, các chất điều biến serotonin, các thuốc kháng vitamin K.	Imipramin làm tăng tác dụng và độc tính
Amphetamin, desmopressin, fesoterodin, nebivolol, quinidin, sulfonylurê, tamoxifen, tetrabenazin, thioridazin, tramadol, yohimbin, ziprasidon.	Imipramin làm tăng tác dụng và độc tính
Alfuzosin, altretamin, bupropion, cimetidin, cinacalcet, ciprofloxacin, darunavir, dexmethylphenidat, duloxetin, gadobutrol, lithi, methylphenidat, nilotinib, pramlintid, propoxyphen, quinidin, sibutramin, tesbinafin, acid valproic.	Làm tăng tác dụng và độc tính của Imipramin
Các thuốc ức chế CYP2C19 và CYP2D6, các chất ức chế protease, các chất ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin, các IMAO.	Làm tăng tác dụng và độc tính của Imipramin
Các chất ức chế acetylcholinesterase, các chất cường alpha 2, codein, lobenguan 123I.	Imipramin làm giảm tác dụng
Các chất ức chế acetylcholinesterase, các chất cảm ứng mạnh CYP2C19, các barbiturat, carbamazepin.	Làm giảm tác dụng của Imipramin

Lưu ý khi sử dụng Imipramin

Các thuốc chống trầm cảm có khả năng làm gia tăng ý nghĩ và hành vi tự sát ở trẻ em và người từ 18 – 24 tuổi bị trầm cảm nặng hoặc các rối loạn tâm thần khác. Vì vậy cần xem xét các nguy cơ trước khi sử dụng Imipramin cho bệnh nhân.

Mặt khác, các nghiên cứu đã chỉ ra không có sự tăng nguy cơ ở người bệnh > 24 tuổi và ngược lại, có sự giảm nguy cơ ở người bệnh > 65 tuổi. Tuy nhiên, bệnh nhân vẫn cần được theo dõi chặt chẽ các triệu chứng lâm sàng, hành vi tự sát hoặc những thay đổi bất thường về thái độ.

Với bệnh nhân bị rối loạn cảm xúc lưỡng cực, có thể có rối loạn tâm thần nặng hơn hoặc chuyển thành loạn thần thể hưng cảm khi sử dụng Imipramin. Do đó, bệnh nhân cần được sàng lọc để chắc chắn không có rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Ngoài ra, nên tránh liệu pháp đơn trị liệu đối với các bệnh nhân này. FDA không chấp thuận việc sử dụng Imipramin để điều trị cho người bệnh rối loạn cảm xúc lưỡng cực.

Imipramin có thể gây chóng mặt, buồn ngủ và suy giảm sự tỉnh táo. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng đối với những người phải thực hiện các công việc vận hành máy móc. Đặc biệt, khả năng buồn ngủ tăng lên khi phối hợp với các thuốc ức chế TKTW khác hoặc rượu.

Cần sử dụng thận trọng dối với người bệnh có tiền sử tim mạch, bí tiểu, u tuyến tiền liệt, glaucom góc đóng, rối loạn thị lực, táo bón, khô miệng, tắc ruột.

Cần cân nhắc ngừng thuốc ngay khi có thể trước khi thực hiện phẫu thuật. Tuy nhiên không nên ngừng đột ngột đối với người bệnh đang dùng Imipramin liều cao kéo dài.

Imipramin có thể làm hạ thấp ngưỡng động kinh, do đó cần sử dụng thận trọng với bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc nguy cơ động kinh do các nguyên nhân như tổn thương não, nghiện rượu hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc khác cũng có khả năng làm giảm ngưỡng động kinh.

Cần sử dụng Imipramin thận trọng đối với người bệnh cường giáp, người bệnh đái tháo đường typ 2, người mắc các bệnh về gan hoặc thận và người bệnh cao tuổi.

Chỉ nên bắt đầu sử dụng Imipramin sau khi đã ngừng các thuốc IMAO trong vòng 3 tuần và ngược lại.

Một vài nghiên cứu của Imipramin trong Y học

Một nghiên cứu cấp hệ thống cho thấy các loại thuốc dùng một lần nhắm mục tiêu chống lại sự lây nhiễm SARS-CoV-2

Hiểu cơ chế lây nhiễm SARS-CoV-2 và xác định các phương pháp điều trị tiềm ẩn là những nhiệm vụ bắt buộc trên toàn cầu.

Bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận dược lý học hệ thống định lượng, các tác giả đã xác định một tập hợp các loại thuốc điều tra và dùng lại một lần là liệu pháp điều trị tiềm năng chống lại COVID-19. Chúng được suy ra từ dấu hiệu biểu hiện gen của các tế bào A549 nhiễm SARS-CoV-2 được sàng lọc dựa trên Bản đồ kết nối và được ưu tiên bởi phân tích vùng lân cận mạng liên quan đến các mô-đun bệnh trong tương tác vật chủ của virus.

Các nhà nghiên cứu cũng đã xác định được các hợp chất điều chỉnh miễn dịch nhằm mục đích ngăn chặn các phản ứng quá viêm ở những bệnh nhân COVID-19 nặng, dựa trên hệ thống phiên mã của các tế bào A549 biểu hiện quá mức ACE2.

Các thí nghiệm với các tế bào Vero-E6 bị nhiễm SARS-CoV-2, cũng như các xét nghiệm về sự hình thành hợp bào độc lập để thăm dò sự hợp nhất tế bào trung gian tăng đột biến ACE2 / SARS-CoV-2 bằng cách sử dụng các tế bào HEK293T và Calu-3, cho thấy một số hợp chất được dự đoán có các hoạt động ức chế.

Trong số đó, các chất ức chế salmeterol, rottlerin và mTOR thể hiện các hoạt động kháng vi-rút trong tế bào Vero-E6; Imipramin, linsitinib, hexylresorcinol, ezetimibe và brompheniramine làm suy giảm khả năng xâm nhập của virus.

Những phát hiện mới này cung cấp những con đường mới để mở rộng danh mục các hợp chất được theo đuổi như phương pháp điều trị chống lại COVID-19.

Tài liệu tham khảo

1. 1. Chen, F., Shi, Q., Pei, F., Vogt, A., Porritt, R. A., Garcia, G., Jr, Gomez, A. C., Cheng, M. H., Schurdak, M. E., Liu, B., Chan, S. Y., Arumugaswami, V., Stern, A. M., Taylor, D. L., Arditi, M., & Bahar, I. (2021). A systems-level study reveals host-targeted repurposable drugs against SARS-CoV-2 infection. Molecular systems biology, 17(8), e10239. https://doi.org/10.15252/msb.202110239
2. 2. Drugbank, Imipramin, truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2022.
3. 3. Pubchem, Imipramin, truy cập ngày 29 tháng 5 năm 2022.
4. 4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội