Flunarizine

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Flunarizine

Tên danh pháp theo IUPAC

1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazine

Nhóm thuốc

Thuốc chẹn kênh calci

Mã ATC

N – Thuốc hệ thần kinh

N07 – Thuốc khác về hệ thần kinh

N07C – Thuốc chống chóng mặt

N07CA – Thuốc chống chóng mặt

N07CA03 – Flunarizine

Mã UNII

R7PLA2DM0J

Mã CAS

52468-60-7

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C26H26F2N2

Phân tử lượng

404.5 g/mol

Cấu trúc phân tử

Flunarizine là một diarylmethane

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 6.5Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 30

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 251.5

Độ tan trong nước: 0.00168 mg/mL

Hằng số phân ly pKa: 7.22

Chu kì bán hủy: 5 – 15 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: > 99%

Dạng bào chế

Viên nang Flunarizine 10mg

Flunarizine tablets 5mg

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Flunarizine có khả năng bị phân hủy bởi ánh sáng, đặc biệt là ánh sáng tử ngoại. Do đó, việc bảo quản Flunarizine cần được thực hiện trong điều kiện tránh ánh sáng mạnh. Để bảo quản thuốc, nên để nó ở một nơi tối và khô ráo, trong hộp đựng gốc hoặc hộp kín.

Flunarizine cũng nhạy cảm với nhiệt độ cao. Nên tránh để thuốc tiếp xúc với nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp. Nhiệt độ phòng là điều kiện lý tưởng để bảo quản Flunarizine.

Độ ẩm và pH cũng có thể ảnh hưởng đến sự ổn định lý của Flunarizine. Nên tránh tiếp xúc thuốc với độ ẩm cao hoặc môi trường có pH cực đoan.

Nguồn gốc

Flunarizine được phát hiện và phát triển bởi công ty dược phẩm Janssen Pharmaceutica, một công ty con của tập đoàn dược phẩm và hóa chất lớn Johnson & Johnson.

Flunarizine được tổng hợp lần đầu tiên vào những năm 1960 và sau đó được Janssen Pharmaceutica chọn làm một chất ức chế canxi tiềm năng cho các ứng dụng trong điều trị chứng hoa mắt và chứng đau đầu. Sau quá trình nghiên cứu và phát triển, Flunarizine đã được ra mắt và sử dụng rộng rãi trong nhiều quốc gia trên thế giới.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Flunarizine 5mg là thuốc gì? Flunarizine là một loại thuốc chủ yếu được sử dụng để điều trị cơn đau đầu và chứng co giật cơ. Cơ chế tác dụng dược lý của flunarizine chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng nó được cho là có tác động chủ yếu đến hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại vi.

Flunarizin nhóm nào? Flunarizine là một chất ức chế kênh calci (calcium channel blocker), cụ thể là chất ức chế kênh calci L-type. Các kênh calci L-type tham gia trong quá trình điều chỉnh dòng ion calci (Ca2+) vào tế bào thần kinh. Bằng cách ức chế các kênh calci L-type, flunarizine giảm lưu lượng calci vào tế bào thần kinh, ảnh hưởng đến quá trình truyền tín hiệu thần kinh và giảm mức độ cơn co giật.

Ngoài ra, flunarizine cũng có tác động chống cholinergic và chống serotonin. Chúng có thể ức chế tác động của acetylcholine và serotonin, hai hợp chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong hệ thần kinh trung ương. Điều này có thể giải thích tác dụng chống co giật và giảm đau của flunarizine.

Tuy nhiên, cơ chế chính xác và toàn diện của flunarizine vẫn chưa được rõ ràng. Một số nghiên cứu đề xuất rằng nó cũng có thể ảnh hưởng đến các kênh natri và kali, cũng như tác động lên các hệ thống neurotransmitter khác trong não.

Flunarizin không thể hiện tác động đối với sự co bóp cơ tim, không ức chế nút xoang nhĩ hoặc nhĩ thất, không làm tăng tần số tim và cũng không có tác dụng chống tăng huyết áp.

Ứng dụng trong y học

Flunarizine là một thuốc được ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học, đặc biệt là trong điều trị các rối loạn liên quan đến hệ thần kinh trung ương. Dưới đây là một số ứng dụng chính của flunarizine:

Điều trị cơn đau đầu: Flunarizine được sử dụng để điều trị nhiều dạng cơn đau đầu, bao gồm đau đầu căng thẳng, đau đầu chứng tổn thương mạch máu và đau đầu dạng chứng co giật cơ. Thuốc có tác dụng giảm tần suất và cường độ cơn đau đầu, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Điều trị chứng co giật: Flunarizine được sử dụng như một phần trong phác đồ điều trị chứng co giật, đặc biệt là chứng co giật cơ. Thuốc có tác dụng giảm sự co thắt cơ và ức chế các tín hiệu thần kinh gây ra co giật.

Phòng ngừa đau thắt ngực: Flunarizine cũng có thể được sử dụng để phòng ngừa cơn đau thắt ngực. Thuốc có khả năng giãn mạch máu và cải thiện lưu lượng máu đến tim, giúp giảm tải lên tim và ngăn ngừa cơn đau thắt ngực.

Điều trị chứng chóng mặt: Flunarizine cũng có thể được sử dụng để điều trị chứng chóng mặt (vertigo) do rối loạn vận động trong tai ngoại vi. Thuốc có tác dụng làm giảm kích thích tương tự như các thuốc kháng histamine và giúp ổn định hệ thần kinh trong tai.

Chống co giật trong bệnh Parkinson: Flunarizine có thể có tác dụng chống co giật trong bệnh Parkinson. Chứng Parkinson thường đi kèm với các triệu chứng run chứ không phải co giật, tuy nhiên một số bệnh nhân có thể trải qua cả hai loại triệu chứng. Flunarizine có thể giúp kiểm soát các co giật ở những bệnh nhân này.

Dược động học

Hấp thu

Flunarizine được hấp thu qua đường tiêu hoá với tỷ lệ hấp thu dưới 80%. Nồng độ cao nhất trong huyết tương thường đạt được trong khoảng từ 2 đến 4 giờ sau khi uống và ổn định sau khoảng 5-6 tuần sử dụng. Tuy nhiên, khi môi trường axit trong dạ dày giảm đi, khả năng hấp thu của flunarizine có thể giảm đi.

Phân bố

Flunarizine gắn kết với protein huyết tương hơn 99%, cho thấy khả năng phân bố rộng, với thể tích phân bố khoảng 78 lít/kg ở người khỏe mạnh và khoảng 207 lít/kg ở bệnh nhân động kinh, có sự phân bố cao ngoài mạch. Thuốc nhanh chóng vượt qua hàng rào máu não, và nồng độ flunarizine trong não cao gấp 10 lần so với nồng độ trong huyết tương.

Chuyển hóa

Flunarizine được chuyển hóa qua gan thành ít nhất 15 chất chuyển hoá, chủ yếu thông qua CYP 2D6.

Thải trừ

Quá trình loại bỏ chủ yếu của flunarizine xảy ra qua phân, bao gồm cả dạng thuốc gốc và các chất chuyển hoá. Trong vòng 24-48 giờ sau khi uống, khoảng 3-5% liều thuốc được thải ra qua phân dưới dạng thuốc gốc và các chất chuyển hoá, và ít hơn 1% được bài tiết qua đường tiết niệu.

Nửa đời thải trừ của flunarizine thay đổi từ 5-15 giờ ở hầu hết các bệnh nhân sau khi sử dụng một liều duy nhất. Ở một số người, nồng độ flunarizine trong huyết tương có thể đo được (> 0,5 nanogram/ml) trong thời gian kéo dài (lên đến 30 ngày), có thể do thuốc được giải phóng từ các mô khác.

Phương pháp sản xuất

Quá trình sản xuất Flunarizine bắt đầu bằng việc khử 4,4′-Difluorobenzophenone (1) bằng natri borohydride để tạo ra bis(4-fluorophenyl)metanol (4,4′-difluorobenzhydrol) (2). Chất này sau đó được halogen hóa trong axit muriatic đậm đặc để tạo ra 4,4′-Difluorobenzhydryl clorua (3). Quá trình alkyl hóa của chất này với piperazine tạo ra 1-(4,4′-Difluorobenzhydryl)piperazin (4). Cuối cùng, alkyl hóa nitơ thứ cấp của chất này bằng cinnamyl clorua (5) hoàn thành quá trình tổng hợp Flunarizine (6). Ngoài ra, chất 3 cũng có thể được alkyl hóa bằng cinnamylpiperazin bằng phương pháp hội tụ.

Độc tính ở người

Khi quá liều flunarizine, dựa trên tính chất dược lý của thuốc, có thể xảy ra triệu chứng buồn ngủ và suy nhược. Một số trường hợp quá liều cấp (liều cao lên đến 600 mg uống một lần) đã được báo cáo và quan sát thấy các triệu chứng như buồn ngủ, nhịp tim nhanh và kích động. Hiện chưa có thuốc giải độc đặc hiệu cho flunarizine. Trong vòng 1 giờ sau khi uống quá liều, nên rửa dạ dày và có thể sử dụng than hoạt tính nếu cần.

Tính an toàn

Chưa có nghiên cứu xác nhận về sự an toàn của flunarizine khi sử dụng trên phụ nữ mang thai. Do đó, không nên sử dụng thuốc này trên phụ nữ mang thai trừ khi lợi ích vượt trội so với nguy cơ đối với thai nhi. Hiện chưa rõ liệu flunarizine có được phân bố vào sữa mẹ hay không, do đó cần cân nhắc hoặc tránh sử dụng thuốc trong thời gian cho con bú.

Hiện tại, không có đủ thông tin để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của Flunarizine đối với trẻ em dưới 18 tuổi. Do đó, việc sử dụng Flunarizine ở trẻ em chưa được khuyến nghị.

Flunarizine được chuyển hoá chủ yếu qua gan. Do đó, khi sử dụng thuốc này cho những người có suy gan, cần thận trọng và điều chỉnh liều dùng theo hướng dẫn của bác sĩ. Dựa trên mức độ suy gan, liều dùng và tần suất dùng có thể cần điều chỉnh để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Chưa có thông tin đủ để đánh giá tác động của Flunarizine đối với người suy thận. Việc sử dụng Flunarizine ở những người có suy thận nên được tiến hành dưới sự giám sát cẩn thận của bác sĩ. Bác sĩ có thể điều chỉnh liều dùng và tần suất dùng thuốc tùy thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân để đảm bảo an toàn và hiệu quả.

Tương tác với thuốc khác

Flunarizine có thể tương tác với một số loại thuốc khác. Việc sử dụng flunarizine đồng thời với rượu, thuốc an thần và thuốc ngủ có thể tăng cường tác dụng phụ gây buồn ngủ.

Flunarizine không bị chống chỉ định ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc chẹn beta.

Flunarizine không ảnh hưởng đến dược động học của topiramat và topiramat cũng không ảnh hưởng đến dược động học của flunarizine.

Việc sử dụng lâu dài flunarizine không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của phenytoin, carbamazepin, valproat hoặc phenobarbital. Nồng độ trong huyết tương của flunarizine có thể thấp hơn một chút ở những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc trị động kinh này so với những người khỏe mạnh dùng cùng liều lượng. Độ gắn kết với protein huyết tương của carbamazepin, valproat và phenytoin không bị ảnh hưởng khi dùng flunarizine đồng thời.

Lưu ý khi sử dụng Flunarizine

Khi sử dụng Flunarizine, cần lưu ý không sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử trầm cảm, triệu chứng Parkinson hoặc các rối loạn ngoại tháp khác. Điều trị với flunarizine có thể tăng cường triệu chứng trầm cảm, ngoại tháp và gây bộc phát hội chứng Parkinson, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao như người cao tuổi. Do đó, cần sử dụng thận trọng đối với những bệnh nhân này.

Trong trường hợp hiếm, sự mệt mỏi có thể tăng lên trong quá trình điều trị flunarizine. Trong trường hợp này, nên ngừng điều trị và không vượt quá liều quy định.

Bệnh nhân cần được kiểm tra đều đặn trong quá trình điều trị, đặc biệt trong giai đoạn điều trị duy trì, để phát hiện sớm các triệu chứng ngoại tháp hoặc trầm cảm và ngừng điều trị nếu cần.

Khi sử dụng thuốc, cần thận trọng khi tham gia vào các hoạt động đòi hỏi tập trung như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Trong trường hợp xảy ra các tác dụng không mong muốn, nên ngừng sử dụng flunarizine và đi khám bác sĩ khi cần.

Một vài nghiên cứu của Flunarizine trong Y học

Hiệu quả của flunarizine trong dự phòng đau nửa đầu

Bối cảnh: Chứng đau nửa đầu là một vấn đề sức khỏe phổ biến và gây tàn phế ở người trẻ tuổi và trung niên. Flunarizine đã được sử dụng như một loại thuốc dự phòng trong quản lý của nó trong hơn hai thập kỷ.

Mục tiêu: Mục đích của nghiên cứu là xem xét một cách có hệ thống các bằng chứng thu được từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên về hiệu quả và tính an toàn của flunarizine so với giả dược trong phòng ngừa chứng đau nửa đầu ở người lớn.

Vật liệu và phương pháp: Tìm kiếm điện tử được thực hiện bằng cơ sở dữ liệu MEDLINE, EMBASE, Biosis, Thư viện Cochrane, Lilacs và các cơ sở khác. Danh sách tham khảo của các nghiên cứu, đánh giá và tóm tắt hội nghị được truy xuất đã được sử dụng để tìm thấy các bài báo khác. Ngoài ra, các tác giả đã thực hiện tìm kiếm thủ công trên các tạp chí được công nhận liên quan đến chứng đau nửa đầu và các chủ đề thần kinh.

Các thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược đánh giá hiệu quả của flunarizine trong việc ngăn ngừa chứng đau nửa đầu đã được đưa vào. Chúng tôi đã đánh giá tần suất của các cuộc tấn công bằng cách so sánh tần suất trung bình trước và sau khi can thiệp cho từng nhóm điều trị và sau đó hai nhóm được so sánh. Để đánh giá tính an toàn của flunarizine, chúng tôi đã sử dụng các nghiên cứu bao gồm và loại trừ cũng như các thử nghiệm mở.

Kết quả: Có 9 nghiên cứu nhưng chỉ có 4 nghiên cứu đáp ứng các tiêu chí thu nhận. Mô hình hiệu ứng cố định đã báo cáo việc giảm tần suất các cuộc tấn công bằng cách sử dụng flunarizine. Sự khác biệt hàng tháng là 0,55 lần tấn công (CI 95%= 0,215 0,895; p= 0,002). Buồn ngủ là tác dụng phụ thường gặp nhất ở 20,5% đối tượng (n= 1.987).

Kết luận: Dựa trên một số thử nghiệm nhỏ, flunarizine, với liều hàng ngày 10 mg làm giảm nhẹ tần suất các cơn đau nửa đầu.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Flunarizine, truy cập ngày 12 tháng 7 năm 2023.
2. Pubchem, Flunarizine, truy cập ngày 12 tháng 7 năm 2023.
3. Reveiz-Herault, L., Cardona, A. F., Ospina, E. G., & Carrillo, P. (2003). Eficacia de flunaricina en la profilaxis de migraña: revisión metaanalítica de la bibliografía [Effectiveness of flunarizine in the prophylaxis of migraine: a meta-analytical review of the literature]. Revista de neurologia, 36(10), 907–912.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội