Dapoxetine

Biên soạn và Hiệu đính

Dược sĩ Xuân Hạo

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Dapoxetine

Tên danh pháp theo IUPAC

(1S)-N,N-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-1-phenylpropan-1-amine

Nhóm thuốc

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc

Mã ATC

G – Hệ thống tiết niệu và hormone sinh dục

G04 – Tiết niệu

G04B – Tiết niệu

G04BX – Tiết niệu khác

G04BX14 – Dapoxetine

Mã UNII

GB2433A4M3

Mã CAS

119356-77-3

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C21H23NO

Phân tử lượng

305.4

Cấu trúc phân tử

Dapoxetine là một dẫn xuất của naphthalenes.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 0

Số liên kết hydro nhận: 2

Số liên kết có thể xoay: 6

Diện tích bề mặt tôpô: 12.5 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 23

Các tính chất đặc trưng

Điểm sôi: 454,4 ± 38,0 °C tại 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.1 ± 0.1 g/cm3

Phổ hồng ngoại: Đạt cực đại tại 769 cm-1

Độ tan trong nước: 0,000837 mg / ml

Hằng số phân ly pKa: 8.96

Chu kì bán hủy: 1 – 2 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: 99%

Cảm quan

Dapoxetine có dạng bột kết tinh màu trắng, không tan trong nước.

Dạng bào chế

Viên nén: 30 mg; 60 mg.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Viên nén dapoxetine nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng và tránh ẩm.

Nguồn gốc

Dapoxetine ban đầu được tạo ra bởi công ty dược phẩm Eli Lilly, nhưng sau đó được bán cho Johnson & Johnson vào năm 2003 và được nộp dưới dạng Đơn đăng ký Thuốc mới cho Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) để điều trị xuất tinh sớm (PE) vào năm 2004.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế mà dapoxetine ảnh hưởng đến việc xuất tinh sớm vẫn chưa rõ ràng, nhưng nó được cho là hoạt động bằng cách ức chế chất vận chuyển serotonin và dẫn đến làm tăng hoạt động của serotonin ở các thụ thể trước và sau khớp thần kinh.

Sự xuất tinh ở con người được điều chỉnh bởi các khu vực khác nhau trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS). Con đường xuất tinh bắt nguồn từ phản xạ tủy sống ở cấp độ tủy sống ngực và thắt lưng cùng được kích hoạt bởi các kích thích từ cơ quan sinh dục nam. Những tín hiệu này được truyền đến thân não, sau đó bị ảnh hưởng bởi một số nhân trong não như nhân tiền thị trung gian và nhân cạnh não thất.

Nghiên cứu của Clement được thực hiện trên những con chuột cống đực đã được gây mê cho thấy rằng việc sử dụng dapoxetine cấp tính sẽ ức chế phản xạ xuất tinh ở cấp độ trên tủy sống bằng cách điều chỉnh hoạt động của các tế bào thần kinh nhân cận tế bào (LPGi) bên. Những tác động này gây ra sự gia tăng độ trễ phóng điện phản xạ tế bào thần kinh vận động (PMRD), mặc dù liệu dapoxetine có tác động trực tiếp lên LPGi hay trên con đường đi xuống nơi có LPGi hay không vẫn chưa rõ ràng.

Ngoài ra, bằng chứng thực nghiệm chỉ ra rằng serotonin (5-HT), trong suốt con đường đi xuống não, đóng vai trò ức chế xuất tinh. Cho đến nay, ba phân nhóm thụ thể 5-HT (5-HT(1A), 5-HT(1B), và 5-HT(2C)) đã được công nhận là làm trung gian cho hoạt động điều biến của 5-HT khi xuất tinh.

Ứng dụng trong y học

Dapoxetine là một loại thuốc dùng để điều trị xuất tinh sớm (PE) ở nam giới từ 18–64 tuổi. Là một thành viên của nhóm ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), dapoxetine ban đầu được tạo ra như một loại thuốc chống trầm cảm. Tuy nhiên, khác với các SSRI khác, dapoxetine được hấp thu và đào thải nhanh chóng trong cơ thể. Đặc tính này làm cho nó phù hợp để điều trị PE mà không phải là thuốc chống trầm cảm.

Xuất tinh sớm

Kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược đã xác nhận hiệu quả của dapoxetine trong điều trị PE. Các liều lượng khác nhau có tác động khác nhau đến các loại PE khác nhau. Theo đó, dapoxetine 60 mg cải thiện đáng kể thời gian trễ xuất tinh trong âm đạo trung bình (IELT) so với dapoxetine 30 mg ở nam giới mắc PE suốt đời, nhưng không thấy sự khác biệt ở nam giới mới mắc PE.

Dapoxetine được dùng trước khi quan hệ tình dục 1–3 giờ, kéo dài IELT và tăng cảm giác kiểm soát và thỏa mãn tình dục ở nam giới từ 18 – 64 tuổi bị xuất tinh sớm. Vì PE có liên quan đến tự ti và khó khăn trong các mối quan hệ, dapoxetine cung cấp trợ giúp cho nam giới mắc PE để vượt qua tình trạng này.

Ở Hoa Kỳ và một số quốc gia khác, không có loại thuốc nào được phê duyệt đặc biệt để điều trị PE, trong khi các SSRI khác như fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine và citalopram đã được sử dụng ngoài hướng dẫn để điều trị PE. Kết quả phân tích tổng hợp của Waldinger cho thấy việc sử dụng các thuốc chống trầm cảm thông thường này làm tăng IELT từ 2 – 9 lần so với mức cơ bản, so với 3 – 8 lần khi sử dụng dapoxetine.

Tuy nhiên, các SSRI này có thể cần phải được dùng hàng ngày để đạt được hiệu quả có ý nghĩa, hơn nữa thời gian bán hủy tương đối dài của chúng làm tăng nguy cơ tích lũy thuốc cũng như tăng các tác dụng phụ tương ứng như giảm ham muốn tình dục.

Trong khi đó, dapoxetine thường được phân loại là SSRI tác dụng nhanh và hầu hết được loại bỏ khỏi cơ thể trong vòng vài giờ. Những đặc tính dược động học này thuận lợi hơn vì chúng có thể giảm thiểu sự tích lũy thuốc trong cơ thể, thói quen và tác dụng phụ.

Trầm cảm và lo âu

Mặc dù ban đầu dapoxetine được cho là không thành công trong mục đích sử dụng như thuốc chống trầm cảm, nhưng gần đây nó đã được nghiên cứu dựa trên mô hình trầm cảm ở động vật như một phương pháp hỗ trợ khả thi cho một phương pháp điều trị trầm cảm tập trung vào giảm căng thẳng.

Dược động học

Hấp thu

Dapoxetine được cơ thể hấp thụ nhanh chóng sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được sau 1-2 giờ. Cmax và AUC của dapoxetine phụ thuộc vào liều dùng. Cmax và Tm sau liều đơn dapoxetine 30 mg và 60 mg lần lượt là 297 và 498 ng/ml sau 1,01 và 1,27 giờ.

Sau khi uống cùng bữa ăn giàu chất béo, Cmax của dapoxetine giảm đôi chút, nhưng không đáng kể. Thực tế, dược động học của dapoxetine không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Do đó, nó có thể được uống cùng hoặc không có thức ăn.

Phân bố

Dapoxetine được hấp thu và phân bố nhanh chóng trong cơ thể sau khi uống. Hơn 99% lượng dapoxetine liên kết với protein huyết tương. Thể tích trung bình của thuốc ở trạng thái ổn định là 162 L.

Chuyển hóa

Dapoxetine được chuyển hóa nhiều ở gan và thận bởi các enzym như CYP2D6, CYP3A4, và flavin monooxygenase 1. Sản phẩm chính ở cuối con đường chuyển hóa được tạo thành là dapoxetine N-oxide lưu hành, đây là một SSRI có tác dụng yếu và không có ý nghĩa lâm sàng. Các sản phẩm khác hiện diện dưới 3% trong huyết tương là desmethyldapoxetine và didesmethydapoxetine. Trong đó, desmethyldapoxetine gần như tương đương với dapoxetine.

Thải trừ

Các chất chuyển hóa của dapoxetine được thải trừ nhanh chóng qua nước tiểu. Thời gian bán hủy ban đầu của dapoxetine là 1,31 giờ (liều 30 mg) và 1,42 giờ (liều 60 mg), còn thời gian bán hủy cuối cùng là 18,7 giờ (liều 30 mg) và 21,9 giờ (liều 60 mg).

Phương pháp sản xuất

Hiện nay, có rất ít phương pháp được sử dụng để tổng hợp (S)-dapoxetine. Cách tiếp cận mới lạ này chỉ bao gồm 6 bước, trong đó 3 bước chính được trình bày ở phương trình sau đây.

Chất phản ứng ban đầu được sử dụng là rượu trans-cinnamyl. Quá trình epoxy hóa bất đối xứng và phản ứng Mitsunobu sau đó được sử dụng để tạo ra (S)-dapoxetine dự kiến. Tổng năng suất của quá trình tổng hợp này là 35% và được coi là một lựa chọn tốt so với các phương pháp đã biết do năng suất cao và dễ dàng thu được chất phản ứng.

Độc tính ở người

Các tác dụng bất lợi phổ biến nhất khi dùng dapoxetine bao gồm buồn nôn, chóng mặt, nhức đầu, khô miệng, tiêu chảy và mất ngủ. Việc ngừng thuốc do tác dụng phụ có liên quan đến liều lượng. Theo McMahon trong nghiên cứu gần đây ở châu Á, tỷ lệ ngừng thuốc lần lượt là 0,3%, 1,7% và 5,3% trên 1067 đối tượng được nghiên cứu với dapoxetine 30 mg và 60 mg so với giả dược.

Khác với các SSRI khác được sử dụng để điều trị trầm cảm, vốn có liên quan đến tỷ lệ rối loạn chức năng tình dục cao, dapoxetine có liên quan đến tỷ lệ rối loạn chức năng tình dục thấp với tỉ lệ giảm ham muốn tình dục <1% và rối loạn cương dương <4%.

Tính an toàn

Tim mạch

Tính an toàn đối với tim mạch của dapoxetine đã được nghiên cứu rộng rãi trong quá trình phát triển thuốc. Các thử nghiệm giai đoạn I cho thấy dapoxetine không có tác dụng đáng kể trên điện tâm đồ về mặt lâm sàng cũng như tác dụng làm chậm quá trình tái cực, với liều lượng cao gấp 4 lần so với liều lượng tối đa được khuyến cáo là 60 mg. Các nghiên cứu pha III ở nam giới bị PE cũng cho thấy dapoxetine có tính an toàn và dung nạp tốt với liều 30 và 60 mg, đồng thời không có bất lợi tim mạch đã được tìm thấy.

Nhận thức thần kinh

Kết quả từ các nghiên cứu về SSRI ở những bệnh nhân mắc rối loạn tâm thần nghiêm trọng đã chứng minh rằng SSRI có khả năng liên quan đến một số tác dụng bất lợi về nhận thức thần kinh như lo lắng, đứng ngồi không yên, hưng cảm nhẹ, thay đổi tâm trạng hoặc có ý định tự tử.

Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào về tác dụng của SSRI ở nam giới bị xuất tinh sớm. Trong khi đó, nghiên cứu của McMahon năm 2012 cho thấy dapoxetine không ảnh hưởng đến tâm trạng và không liên quan đến lo lắng hay tự tử.

Hội chứng cai thuốc

Các triệu chứng của hội chứng ngừng thuốc chống trầm cảm ở nam giới sử dụng dapoxetine để điều trị PE đã được các nhà tổng quan mô tả là có tỷ lệ mắc thấp hoặc không khác so với giả dược. Việc thiếu kích thích serotonergic mãn tính với dapoxetine theo yêu cầu làm giảm thiểu tác dụng tăng cường serotonin ở khe hở tiếp hợp, do đó làm giảm nguy cơ các triệu chứng ngừng thuốc.

Tương tác với thuốc khác

Dapoxetine được chuyển hoá chủ yếu qua CYP2D6 và 3A4, vì vậy khi đồng thời dapoxetine với những thuốc có tác động đến hai enzyme này (thuốc ức chế, thuốc cảm ứng, thuốc cùng chuyển hoá qua enzyme) đều sẽ ảnh hưởng đến dược động và tác dụng của cả hai thuốc.

Thuốc ức chế monoamine oxydase: Sử dụng đồng thời làm tăng nồng độ của serotonin trong huyết tương, dẫn đến thay đổi trạng thái tinh thần, tăng thân nhiệt, rung giật cơ, co cứng, có thể dẫn đến hôn mê và tử vong.

Các loại thuốc kích thích như ketamine, lysergic acid diethylamide (LSD), methylenedioxymethamphetamine (MDMA): Sử dụng đồng thời có thể gây loạn nhịp tim, tăng thân nhiệt và hội chứng serotonin.

Các loại thuốc an thần như thuốc giảm đau gây nghiện và benzodiazepine: Sử dụng đồng thời có thể dễ buồn ngủ và chóng mặt.

Thioridazin: Sử dụng đồng thời có thể ức chế chuyển hoá của thioridazin do dapoxetine ức chế CYP2D6, dẫn đến gây kéo dài khoảng QT và loạn thất nghiêm trọng.

Thuốc cường giao cảm (thuốc ức chế monoamine oxydase, linezolid, tramadol, L-tryptophan, triptans, SNRI, SSRI, lithium và St.John’s Wort): Sử dụng đồng thời làm tăng tác dụng cường giao cảm.

Thuốc đối kháng thụ thể alpha adrenergic và thuốc ức chế PDE5: Sử dụng đồng thời có thể làm giảm huyết áp thế đứng.

Warfarin: Sử dụng đồng thời có thể gây xuất huyết bất thường.

Lưu ý khi sử dụng Dapoxetine

Dapoxetine không nên được sử dụng cho nam giới bị suy gan từ trung bình đến nặng và những người đang dùng thuốc ức chế CYP3A4 như ketoconazole, ritonavir và telithromycin.

Dapoxetine cũng không thể được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy tim, phải dùng máy tạo nhịp tim vĩnh viễn hoặc bệnh tim thiếu máu cục bộ nghiêm trọng khác.

Cần thận trọng ở nam giới dùng thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine, thuốc ức chế monoamine oxidase, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thioridazine hoặc SSRI . Nếu bệnh nhân ngừng dùng một trong những loại thuốc này, phải đợi sau 14 ngày trước khi dùng dapoxetine. Ngược lại, nếu bệnh nhân ngừng dùng dapoxetine, phải đợi 7 ngày trước khi dùng các loại thuốc này.

Thận trọng ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình mặc dù không cần hiệu chỉnh liều.

Dapoxetine chỉ nên được sử dụng trước khi hoạt động tình dục. Thuốc không được sử dụng để trì hoãn xuất tinh ở những người chưa được chẩn đoán mắc bệnh xuất tinh sớm.

Tránh sử dụng dapoxetine cho người bệnh có tiền sử hạ huyết áp thế đứng. Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân cần phải được kiểm tra huyết áp, nhịp tim tư thế đứng và nằm. Nếu các dấu hiệu tiền triệu của hạ huyết áp thế đứng xuất hiện khi dùng thuốc như: Đau đầu nhẹ khi đứng dậy, người bệnh nên nằm xuống hoặc cúi đầu giữa hai gối cho đến khi cơn đau qua đi.

Thận trọng khi sử dụng đồng thời với thuốc giãn mạch gây hạ huyết áp (nitrat, thuốc đối kháng alpha adrenergic và thuốc ức chế PDE5).

Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân bị tăng nhãn áp hoặc có nguy cơ bị Glaucoma góc đóng vì dapoxetine có thể ảnh hưởng đến mắt như giãn đồng tử và đau mắt.

Không được sử dụng dapoxetine cho người bệnh có tiền sử rối loạn cảm xúc như trầm cảm, hưng phấn hoặc rối loạn lưỡng cực. Do đó, phải ngưng thuốc ngay nếu xuất hiện những triệu chứng này.

Dapoxetine cũng như các SSRI khác có khả năng làm giảm ngưỡng co giật, do đó nên ngừng sử dụng thuốc khi xuất hiện cơn động kinh và tránh sử dụng ở bệnh nhân động kinh không ổn định.

Một vài nghiên cứu của Dapoxetine trong Y học

Tác dụng của dapoxetine đối với hiệu suất xuất tinh và hoạt động của tế bào thần kinh não liên quan ở chuột xuất tinh nhanh

Cơ sở: Một mạng lưới não được kích hoạt đặc biệt khi xuất tinh xảy ra đã được mô tả ở loài chuột. Tăng trương lực serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) làm suy yếu xuất tinh và các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc 5-HT mãn tính (SSRI) được biết là có tác dụng ức chế xuất tinh.

Tuy nhiên, hiệu quả của điều trị cấp tính bằng SSRI thay đổi từ hợp chất này sang hợp chất khác. SSRI dapoxetine đã được báo cáo là làm chậm xuất tinh khi được cung cấp theo yêu cầu cho nam giới bị xuất tinh sớm (PE), mặc dù cơ chế hoạt động vẫn chưa rõ ràng. Ảnh hưởng của SSRI cấp tính đối với hoạt động của mạch xuất tinh trong não liên quan đến xuất tinh chưa bao giờ được kiểm tra.

Mục đích: Để kiểm tra tác động của việc sử dụng cấp tính dapoxetine SSRI có thời gian bán hủy ngắn đối với hiệu suất và hoạt động xuất tinh trong mạch xuất tinh ở não ở chuột xuất tinh nhanh được lấy làm mô hình PE.

Phương pháp: Thử nghiệm giao phối tiêu chuẩn được sử dụng để phân loại một loại tình dục (chậm, trung bình hoặc nhanh) cho chuột đực trên cơ sở hiệu suất xuất tinh của chúng. Các thông số về tình dục, bao gồm xuất tinh, hành vi và mức độ biểu hiện của Fos ở các vùng não riêng biệt được đánh giá trong ba loại tình dục và trong loại nhanh sau khi điều trị bằng đường uống cấp tính bằng dapoxetine.

Các thước đo kết quả chính: Tần suất xuất tinh (EF) và độ trễ (EL) được đo lường như là điểm kết thúc chính của hành vi xuất tinh. Mật độ của các tế bào miễn dịch Fos trong các vùng não cụ thể của thân não, vùng dưới đồi và đồi thị được xác định là dấu hiệu của hoạt động thần kinh.

Kết quả: Mức độ biểu hiện EL và Fos trong cấu trúc vùng dưới đồi và đồi thị được tìm thấy có liên quan với nhau. Dapoxetine uống cấp tính (300 mg/kg) cho chuột xuất tinh nhanh dẫn đến (i) giảm hiệu suất xuất tinh (EL kéo dài và giảm EF); và (ii) điều chỉnh mức độ biểu hiện của Fos trong nhân vùng dưới đồi và đồi thị của mạch xuất tinh não.

Kết luận: Điều trị cấp tính bằng dapoxetine, vốn làm giảm khả năng xuất tinh ở chuột xuất tinh nhanh, cũng đi kèm với những thay đổi trong hoạt động của tế bào thần kinh trong các thành phần của mạng lưới xuất tinh ở não.

Tài liệu tham khảo

1. Clément, P., Laurin, M., Compagnie, S., Facchinetti, P., Bernabé, J., Alexandre, L., & Giuliano, F. (2012). Effect of dapoxetine on ejaculatory performance and related brain neuronal activity in rapid ejaculator rats. The journal of sexual medicine, 9(10), 2562–2573.
2. Drugbank, Dapoxetine, truy cập ngày 24 tháng 3 năm 2023.
3. Pubchem, Dapoxetine, truy cập ngày 24 tháng 3 năm 2023.
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội