Carrageenan
Danh pháp
Ngoài tên chính thức trong Dược điển, Carrageenan còn có các tên gọi khác tùy theo nhà sản xuất như Chondrus extract; E407; Gelcarin; Genu; Grindsted; Hygum TP-1;Irish moss extract; Marine Colloids; SeaSpen PF; Viscarin.
Cấu trúc hóa học
Dược điển Mỹ mô tả Carrageenan là một chất keo có khả năng bám dính và phân hủy sinh học, được tạo thành bằng cách chiết dịch của cây rong đỏ lớp Rhodophyceae với nước hoặc các dung dịch kiềm. Carrageenan chứa các ester kali, natri, magie và amonisulfat của đồng polyme galactose và 3,6-anhydrogalactose. Các đường haxose này tạo các liên kết tại các vị trí alpha-1,3 và beta-1,4 trong polyme.
Carrageenan được chia làm 3 nhóm tùy theo vị trí của nhóm sulfate và sự hiện diện của anhydrogalactose.
- Lamda-Carrageenan là một polyme không có khả năng tạo gel, chứa khoảng 35% ester sulfate theo khối lượng và không chứa 3,6-anhydrogalactose
- Iota- Carrageenan là polyme có khả năng tạo gel chứa khoảng 32% ester sulfat theo khối lượng và chứa xấp xỉ 30% 3,6-anhydrogalactose.
- Kappa-carrageenan: là một polyme tạo gel mạnh. Nó có cấu trúc bậc 3 xoắn ốc cho phép tạo gel mạnh. Nhóm này chứa 25% ester sulfat theo khối lượng và 34% 3,6-anhydrogalactose.
Tính chất hóa lý
Do sự khác nhau rất lớn giữa các nhóm carragenan nên rất khó để mô tả các tính chất đặc trưng.
Hình thức: carrageenan khi được chiết tách từ loại tảo biển thích hợp là chất bột mịn, màu vàng nâu đến trăn, không mùi và không vị.
Phổ hồng ngoại: mỗi nhóm có một phổ hấp thụ hồng ngoại đặc trưng, các hình dưới mô phỏng phổ hấp thụ của hỗn hợp carrageenan và 3 nhóm lamda, iota và kappa.
- Phổ của carrageenan:
- Phổ của nhóm lamda:
- Phổ của nhóm iota:
- Phổ của nhóm kappa:
Độ tan: tan ở trong nước ở nhiệt độ 80 độ C
Độ nhớt: tại nhiệt độ 75 độ C cho độ nhớt 5 mPa s (5cP)
Các chức năng trong dược phẩm
Carrageenan được sử dụng trong Dược phẩm với vai trò làm tá dược nhũ hóa, tá dược tạo gel, tá dược ổn định, tá dược gây phân tán, tá dược kiểm soát giải phóng cũng như là tá dược làm tăng độ nhớt.
Carrageenan được sử dụng rộng rãi trong các dạng bào chế không dùng đường tiêm bao gồm hỗn dịch (gây thấm và làm hoàn nguyên tốt), nhũ tương, gel, kem, lotion, thuốc nhỏ mắt, thuốc đặt, viên nén và viên nang. Trong các công thức hỗn dịch, thông thường chỉ nhóm iota và nhóm lamda được sử dụng. Nhóm lamda thông thường được sử dụng tại nồng độ 0.7 khối lượng/ thể tích hoặc có thể thấp hơn, để tạo ra độ nhớt cho các chế phẩm lỏng. Carrageenan cũng được chứng minh có khả năng che đi cảm giác sạn của các chế phẩm antacid khi được sử dụng với vai trò là chất gây phân tán trong hỗn dịch này. Khi được sử dụng ở nồng độ từ 0.1 đến 0.5%, Carrageenan giúp ổn định trạng thái hóa lý của nhũ tương. Carrageenan cũng được sử dụng trong các lotion trên da tay và chế phẩm kem để cung cấp độ trơn và độ chà xát.
Iota Carrageenan tạo ra một gen có tính chất thixotropic (tác dựng lực sẽ chuyển từ trạng thái gel sang chảy lỏng), nó có thể dễ dàng rót ra sau khi được lắc. Khi nhóm iota được sử dụng, sự hiện diện của các ion canxi sẽ làm cho hệ gel này được hình thành. Với iota nguyên liệu thô, khoảng 0.4% (khối lượng trên thể tích) được yêu cầu cho phần lớn các hỗn dịch sử dụng nhóm này để gây phân tán và cần bổ sung ion canxi. Với SeaSpen PF (một loại itota) sử, cần phải dùng với nồng độ 0.75% (khối lượng/ thể tích), tuy nhiên hệ này không cần bổ sung canxi mà vẫn tạo được gel.
Các nghiên cứu về tác dụng của Carrageenan và các hệ keo khác với khả năng kết dính niêm mạc của thuốc trên vùng hầu họng, kết quả cho thấy Carrageenan có khả năng kết dính mạnh nhất và có thể được sử dụng trong các hệ mang thuốc đường uống cũng như đường đặt má.
Các ứng dụng của Carrageenan trong các hệ gel dùng tạo chỗ cũng đã được nghiên cứu và kết quả cho thấy rằng, việc sử dụng Carrageenan trong những dạng bào chế này phụ thuộc vào dược chất, do khả năng tương tác ion tiềm tàng giữa tá dược này với các dược chất.
Các chế phẩm gel tạo chỗ, việc phối hợp nhóm iota, kappa và delta tạo ra hệ gel có khả năng lan rộng tốt và việc giải phóng thuốc phụ thuộc vào động học khuếch tán của các tiểu phân này.
Việc phối hợp Carrageenan vào các công thức viên nén với các dược chất hoặc tá dược khác nhau sẽ tạo ra các biến đổi về dữ liệu giải phóng thuốc. Từ đó cho thấy Carrageenan là một tá dược dính tốt trong viên nén. Ngoài ra, việc thêm các ion canxi hay kali vào dạng bào chế này cũng tạo ra một hệ vi môi trường gel- giúp kiểm soát giải phóng dược chất.
Cũng có nhiều tài liệu nói về việc sử dụng Carrageenan trong các công thức viên nhai để tạo kết cấu bánh cho chế phẩm. Các tiếp cận này để tạo ra một dạng bào chế mới với việc sử dụng cả 2 nhóm Carrageenan là iota và kappa để ngăn nguy cơ mất nước và thay đổi kết cấu của viên theo thời gian bảo quản.
Carrageenan cũng được sử dụng trong các hệ mang bao kích cỡ micro của các protein cũng như sinh khối vi khuẩn (men vi sinh). Các hydrogel được điều chế từ việc tạo các liên kết chéo với gelatin và kappa Carrageenan được sử dụng trong các hệ thuốc uống chứa probiotic. Ngoài ra, Carrageenan cũng được sử dụng như là các hạt nhỏ trong các hệ kiểm soát giải phóng. Các hạt hydrogel (tạo từ kappa Carrageenan và natri alginate hoặc chitosan) được sử dụng như các chất mang thuốc mới trong các hệ kiểm soát phân phối và nạp dược chất. Nhóm Kappa cũng được biết như một chất mới giúp tạo pellet trong sản xuất dạng bào chế này bằng phương pháp đùn vo tạo cầu và có các tính chất tạo viên tốt nhất. delta- Carrageenan cũng có thể tạo các hạt nano đóng gói các phân tử dược chất một cách tự nhiên, do đó kiểm soát giải phóng thuốc. Sự hiện diện của carrageenan cũng làm hình thành của các hạt nano nhỏ hơn so với những hạt được hình thành trong trường hợp không có polyme, ngoài ra kích thước trung bình của chúng cũng phụ thuộc vào bản chất và nồng độ của polysaccharide được sử dụng.
Các nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất của carrageenan có khả năng ngăn chặn nhiễm trùng do virus herpes simplex và cytomegalovirus ở người; vi rút u nhú ở người; vi rút Sindbis; virus viêm miệng mụn nước; và HIV. Các công thức phối hợp của 2 nhóm kappa- và iota-carrageenan hiện đang được nghiên cứu làm thành phần hoạt tính trong thuốc bôi diệt khuẩn tại chỗ cũng như được sử dụng để ngăn ngừa lây truyền HIV qua đường tình dục. Trong các công thức có sự kết hợp với chitosan, agar và polyvinyl pyrrolidone, carrageenan tạo thành một phức hợp không tan trong nước có thể hấp thụ một lượng lớn chất lỏng của cơ thể, do đó chúng được sử dụng làm băng vết thương.
Ngoài ra, Carrageenan được sử dụng để điều chế vỏ nang cứng và mềm. Nó cũng được sử dụng trong kem đánh răng và các chế phẩm mỹ phẩm như dầu xả và dầu gội đầu.
Các tiêu chuẩn Dược điển
Chuyên luận “Carrageenan” có trong Dược điển Mỹ USP32- NF27 có các phép thử về định tính, phần acid không tan, tạp asen, kim loại nặng, chì, mất khối lượng do làm khô, độ nhớt, giới hạn vi sinh vật, và tổng tro.
Bảng dưới đây là các tiêu chuẩn của Carrageenan trong Dược điển Mỹ
| Phép thử | Tiêu chuẩn trong USP 32-NF27 |
| Định tính | + |
| Phần trăm acid không tan | =< 2.0% |
| Asen | =< 3ppm |
| Kim loại nặng | =< 0.004% |
| Chì | =< 0.001% |
| Mất khối lượng do làm khô | =< 12.5% |
| Tổng tro | =< 35.0% |
| Độ nhớt (tại 75 độ C) | >= 5 mPa s |
| Giới hạn vi sinh vật | =< 200 cfu/g |
Chú ý: phép thử giới hạn vi sinh vật không được phép xuất hiện vi khuẩn E. Coli và thương hàn.
Độ ổn định và điều kiện bảo quản
Carrageenan là một polysaccharide ổn định, mặc dù nó có khả năng hút ẩm. Do đó, Carrageenan nên bảo quản ở môi trường khô ráo, thoáng mát.
Carrageenan trong dung dịch có độ ổn định tối đa ở pH=9 và không bền với nhiệt khi giá trị pH dưới 3,5. Axit và các tác nhân gây oxy hóa có thể thủy phân carrageenan trong dung dịch làm mất các tính chất vật lý thông qua sự phân cắt các liên kết glycosidic. Sự thủy phân bằng axit phụ thuộc vào pH, nhiệt độ và thời gian. Quá trình thủy phân trong môi trường acid chỉ diễn ra khi carrageenan bị hòa tan, và quá trình thủy phân được tăng tốc khi tăng nhiệt độ và / hoặc thời gian tiếp xúc nhiệt tăng lên. Tuy nhiên, khi carrageenan là ở trạng thái dẻo quá trình thủy phân trong môi trường axit không xuất hiện.
Bảng dưới thể hiện mức độ ổn định của các nhóm carrageenan.
| Nhóm | Độ ổn định trong môi trường kiềm và môi trường trung tính | Độ ổn định ở môi trường acid |
| Kappa | ổn định | Thủy phân trong dung dịch khi gia nhiệt. Ổn định ở trạng thái gel |
| Iota | ổn định | Thủy phân trong dung dịch khi gia nhiệt. Ổn định ở trạng thái gel |
| Lamda | ổn định | Thủy phân |
Tính tương hợp
Carrageenan có thể phản ứng với các chất tích điện dương. Nếu phản ứng với các chất tích điện dương này gây ra sự thay đổi liên quan đến khả năng hòa tan dược chất không mong muốn, việc sử dụng carrageenan không được khuyến khích. Carrageenan có thể tương tác với các đại phân tử tích điện khác, ví dụ như protein, để tạo ra các hiệu ứng khác nhau như tăng độ nhớt, ổn định hoặc kết tủa hay hình thành gel.
Phương pháp sản xuất
Các loài rong biển chính để sản xuất carrageenan là Eucheuma, Chondrus và Gigartina. Rong được làm khô nhanh chóng để ngăn ngừa nguy cơ phân hủy, và sau đó được đóng thùng để vận chuyển đến các cơ sở chế biến.
Tại cơ sở chế biến, rong biển được rửa nhiều lần để loại bỏ tạp chất thô như cát, muối và các sinh vật biển, sau đó nó trải qua quá trình chiết xuất kiềm nóng, giải phóng carrageenan từ các tế bào. Khi nó ở trong một dung dịch nóng, carrageenan trải qua quá trình phân tách, làm đặc trong dung dịch và được kết tủa thành bột.
Ba quy trình có thể được sử dụng để loại bỏ carrageenan khỏi dung dịch:
- Đầu tiên là kỹ thuật ‘đóng băng – tan băng’. Dung dịch được gel hóa với các loại muối khác nhau, sau đó gel này được đông lạnh lại. Sau khi tan chảy, nước được loại bỏ và khối thu được chủ yếu là carrageenan và muối. Khối này được nghiền thành kích thước hạt mong muốn.
- Phương pháp thứ hai, được gọi là ‘ phương pháp kết tủa trong cồn ‘lấy dung dịch đậm đặc của carrageenan và chuyển nó vào trong cồn. Điều này làm cho carrageenan kết tủa từ dung dich. Đồng dung môi bị bay hơi và kết tủa của carrageenan được làm khô và nghiền đến kích thước hạt mong muốn.
- Phương pháp thứ ba là quá trình ‘kết tủa trong muối KCl’, trong đó sau khi chiết nóng, dịch lọc được làm bay hơi để làm giảm thể tích, tăng độ đặc. Dịch lọc sau đó được đùn qua các ống quay vào một dung dịch với nồng độ từ 1,0–1,5% kali clorua đã được làm lạnh để tạo gel. Gel thu được được rửa bằng dung dịch KCl và được ép, làm khô và xay thành bột carrageenan.
Carrageenan thương mại thường được tiêu chuẩn hóa bằng cách trộn các lô carrageenan khác nhau và được bổ sung thêm đường hoặc muối để có được đặc tính tạo bọt hoặc đặc tính làm đặc như mong muốn.
Độ an toàn
Carrageenan được sử dụng rộng rãi trong thực phẩm và ngày càng được sử dụng nhiều trong các công thức dược phẩm. Carrageenan thường được coi là một chất không gây độc và không gây kích ứng khi được sử dụng trong các công thức dược phẩm dùng ngoài đường tiêm.
Tuy nhiên, carrageenan được biết là gây ra các phản ứng viêm ở động vật thí nghiệm, với lý do này, nó thường được sử dụng trong các thí nghiệm để kiểm tra tác dụng chống viêm của thuốc mong muốn. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy carrageenan phân hủy (không được chấp thuận sử dụng trong các sản phẩm thực phẩm) có mối liên hệ với ung thư trong đường ruột, mặc dù bằng chứng người chưa đủ tin cậy.
Tổ chức y tế thế giới WHO chưa đưa ra một mức tiêu thụ carrageenan hàng ngày có thể chấp nhận vì lượng tiêu thụ hàng ngày không có khả năng tạo ra một mối nguy đối với sức khỏe con người. Tại Vương quốc Anh, Ủy ban Tư vấn Thực phẩm đã khuyến cáo rằng không nên sử dụng carrageenan như một chất phụ gia thực phẩm cho các công thức sữa dành cho trẻ sơ sinh.
Các thử nghiệm về độc tính trên động vật
- LD50 (rat, oral): >5 g/kg
- LD50 (rabbit, skin): >2 g/kg/4 h
- LC50 (rat, inhalation): >0.93 mg/L
Biện pháp bảo hộ lao động
Tuân thủ các biện pháp bảo hộ thông thường thích hợp với từng hoàn cảnh và lượng nguyên liệu vận hành.
Một vài nghiên cứu chứa carragenan trong dược phẩm
Tên nghiên cứu: Hydrogel ưu việt sử dụng 2 tá dược polyme Kappa-carragenan và C-phycocyamin để đẩy nhanh quá trình hồi phục vết thương và giảm thời gian điều trị
Tên tác giả: Atul Dev 1, Soni Jignesh Mohanbhai 1, Avinash Chandra Kushwaha 1, Neo Sood 1, Mohammed Nadim Sardoiwala 1, Subhasree Roy Choudhury 1, Surajit karmakar 2
Tổng quan: Việc hồi phục các vết thương vẫn là một thách thức cho chăm sóc sức khỏe ở những bệnh nhân bị tổn thương mô nghiêm trọng do vết thương bỏng hoặc các tình trạng y tế nghiêm trọng như tiểu đường hay thiếu máu cục bộ. Việc băng vết thương nhiều lần trong các trường hợp như vậy sẽ dẫn đến nguy cơ tổn thương mô, khiến vết thương bị sưng hơn nữa. Nó cũng là một thách thức để phân tích độ sâu của vết thương trong những điều kiện này, điều này làm ảnh hưởng đến thời gian hồi phục. Để giải quyết vấn đề này, các nhà khoa học đã phát triển một loại hydrogel có thể tiêm được bào chế từ polysaccharide κ-carrageenan tự nhiên và một protein sắc tố C-phycocyanin. C-phycocyanin có đặc tính làm lành vết thương, kháng khuẩn, chống oxy hóa và chống viêm cùng với khả năng chụp ảnh huỳnh quang In-vivo. Đặc tính tạo keo của κappa-carrageenan có thể được sử dụng cùng với C-phycocyanin để tạo một mạng lưới băng vết thương có thể tiêm và tái tạo để theo dõi quá trình lành vết thương theo thời gian mà không làm ảnh hưởng đến quá trình chữa bệnh.
Tiến hành: Hydrogel được Sử dụng được bào chế từ liên kết chéo ion của 2 loại monome là κ-carrageenan và C-phycocyanin, để tạo một mạng lưới liên kết giữa các vật liệu xốp với bề mặt ưa nước và có độ cứng cơ học. Độ xốp này cho phép vận chuyển chất dinh dưỡng và trao đổi khí qua vị trí chữa lành vết thương để tăng sinh các tế bào khác nhau. Chất liệu hydrogel trợ giúp quá trình tăng sinh các nguyên bào sợi hạ bì trong ống nghiệm mà không gây viêm nhiễm cùng với việc giảm thời gian đông máu mà không gây tan máu.
Kết quả: Các nhà khoa học nhận thấy rằng hydrogel κ-carrageenan-C-phycocyanin (κ-CRG-C-Pc) không chỉ thể hiện khả năng cầm máu vượt trội trong tình trạng chấn thương mà còn hỗ trợ làm lành vết thương nhanh chóng. Nhìn chung, những phát hiện này chứng minh tiềm năng của hydrogel κ-carrageenan-C-phycocyanin sử dụng làm băng vết thương với khả năng chữa lành nhờ khả năng tăng tốc sửa chữa mô và giúp theo dõi dễ dàng trong thời gian điều trị. Các kết quả đáng kể: Đông máu và phản ứng là những giai đoạn quan trọng nhất của quá trình chữa lành vết thương cùng với việc theo dõi quá trình lành vết thương một cách thích hợp.
Kết luận: ở đây, các tác giả đã giới thiệu một hệ thống hydrogel tự phục hồi, có thể tiêm với khả năng chụp ảnh in vivo từ κ-carrageenan và C-phycocyanin. Protein C-phycocyanin cải thiện sự ổn định của mạng lưới do κ-carrageenan tạo ra và hỗ trợ sự kết dính, tăng sinh và di chuyển của tế bào. Phản ứng chống viêm và khả năng đông máu nhanh của hệ hydrogel này làm tăng cường khả năng ứng dụng của nó trong các chấn thương nghiêm trọng.
Tài liệu tham khảo
Dev A, Mohanbhai SJ, Kushwaha AC, Sood A, Sardoiwala MN, Choudhury SR, Karmakar S. κ-carrageenan-C-phycocyanin based smart injectable hydrogels for accelerated wound recovery and real-time monitoring. Acta Biomater. 2020 Jun;109:121-131. doi: 10.1016/j.actbio.2020.03.023. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32335311.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32335311/#affiliation-1
Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Siân C Owen , Sổ tay tá dược “Handbook of Pharmaceutical Excipients” chuyên luận “tá dược carragenan”
Xem thêm:
