Carbidopa

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Carbidopa

Tên danh pháp theo IUPAC

(2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống bệnh Parkinson.

Mã ATC

Chưa có mã

Mã UNII

KR87B45RGH

Mã CAS

28860-95-9

Xếp hạng phân loại cho phụ nữ có thai

AU TGA loại: B3

US FDA loại: C

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C10H14N2O4

Phân tử lượng

226.23 g/mol

Cấu trúc phân tử

Carbidopa là axit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)propanoic trong đó hydros alpha- của nhóm carboxyl được thế bởi hydrazinyl và nhóm metyl (cấu hình S).

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 5

Số liên kết hydro nhận: 6

Số liên kết có thể xoay: 4

Diện tích bề mặt tôpô: 116 Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 16

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 203-208°C

Độ hòa tan trong nước: 3,8 mg/L

LogP: -1.9

Hằng số phân ly: pKa =2.3

Khả năng liên kết protein: 76%

Thời gian bán hủy: 107 phút

Cảm quan

Carbidopa thường xuất hiện dưới dạng tinh thể rắn. Carbidopa có độ tan trong nước khá kém. Do đó chất này thường được sử dụng dưới dạng thuốc viên hoặc dạng pha tiêm, và không thường được sử dụng dưới dạng dung dịch uống.

Dạng bào chế

Viên nén 25 mg carbidopa.

Dạng kết hợp Levodopa:

Viên nén giải phóng nhanh

10 mg carbidopa/100 mg levodopa

25 mg carbidopa/100 mg levodopa

25 mg carbidopa/250 mg levodopa.

Viên nén giải phóng chậm

25 mg carbidopa/100 mg levodopa

50 mg carbidopa/200 mg levodopa.

Độ ổn định và điều kiện bảo quản của Carbidopa

Carbidopa nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng, trong khoảng 20-25°C (68-77°F). Tránh lưu trữ ở nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp, vì điều này có thể ảnh hưởng đến tính chất của thuốc.

Bảo quản Carbidopa trong bao bì kín và tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc ánh sáng nhân tạo mạnh. Ánh sáng có thể làm giảm độ ổn định của thuốc.

Tránh lưu trữ Carbidopa ở nơi có độ ẩm cao, vì độ ẩm có thể làm hỏng thuốc. Bảo quản thuốc trong điều kiện khô ráo và thoáng mát.

Để bảo vệ Carbidopa khỏi tác động của môi trường bên ngoài, hãy bảo quản Carbidopa trong bao bì gốc và đóng kín sau khi sử dụng.

Nguồn gốc

Cuối thập kỷ 1950: Levodopa (L-Dopa) đã được phát hiện và chứng minh là một tác nhân có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng của bệnh Parkinson.

Năm 1961: Carbidopa được tổng hợp và xác định là một chất ức chế của enzyme dopa decarboxylase, một enzyme chịu trách nhiệm chuyển đổi L-Dopa thành dopamine bên ngoài não.

Năm 1969: Levodopa/Carbidopa (Sinemet) được giới thiệu và phê duyệt để điều trị bệnh Parkinson.

Sản phẩm đầu tiên được FDA chấp thuận chỉ chứa carbidopa đã được phát triển bởi Amerigens Pharmaceuticals Ltd và được phê duyệt vào năm 2014.

Mặt khác, phương pháp điều trị kết hợp carbidopa/levodopa ban đầu được phát triển bởi Watson Labs, nhưng thông tin lịch sử của FDA mang lại phê duyệt liệu pháp kết hợp này do Mayne Pharma và được phát triển vào năm 1992

Dược lý và cơ chế hoạt động

Carbidopa ức chế enzyme L-amino-acid decarboxylase (DOPA decarboxylase – DDC), một loại enzyme quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp L -tryptophan thành serotonin và trong quá trình sinh tổng hợp L-DOPA thành dopamine (DA).

DDC tồn tại cả bên ngoài (ngoại vi cơ thể) và bên trong giới hạn của hàng rào máu não. Levodopa/L-DOPA có thể vượt qua hàng rào máu-não, nhưng dopamine thì không thể.

Việc sử dụng carbidopa sẽ làm phản trực giác trong bệnh Parkinson (PD) bằng cách ngăn cản sự chuyển đổi DDC của levodopa/L-DOPA thành dopamine.

Parkinson có liên quan chặt chẽ đến sự giảm dopamine trong thể vân. Đưa trực tiếp dopamine vào cơ thể không hiệu quả trong điều trị bệnh Parkinson do không vượt qua hàng rào máu não. Tuy nhiên, levodopa, tiền chất của dopamine, có thể vượt qua hàng rào máu não và sau đó được chuyển thành dopamine trong não.

Đây được xem là cơ chế chính giúp Carbidopa + Levodopa + Entacapone giảm các triệu chứng của bệnh Parkinson.

Carbidopa còn là một chất ức chế decarboxyl hóa axit amin thơm được sử dụng song song với L-DOPA, điều này làm tăng thời gian bán hủy của levodopa trong huyết tương.

Carbidopa không thể vượt qua hàng rào máu não, vì vậy nó chỉ ức chế DDC ngoại biên. Do đó, nó ngăn chặn việc chuyển đổi L-DOPA thành dopamine ở ngoại vi.

Điều này làm giảm tác dụng phụ do dopamine gây ra ở ngoại vi, cũng như tăng nồng độ L-DOPA và dopamin trong não.

Carbidopa làm giảm lượng levodopa cần thiết để tạo ra một phản ứng nhất định khoảng 75% và, khi dùng cùng với levodopa, làm tăng cả nồng độ trong huyết tương và thời gian bán hủy của levodopa trong huyết tương, đồng thời làm giảm dopamin và axit homovanillic trong huyết tương và nước tiểu.

Khi dùng cùng với levodopa qua đường uống, levodopa nhanh chóng bị khử decarboxyl thành dopamine ở ngoại bào, chỉ một phần nhỏ của liều thuốc vận chuyển vào hệ thần kinh trung ương.

Vì vậy, cần liều lượng levodopa lớn để đạt hiệu quả điều trị tuy nhiên điều này sẽ làm kèm theo buồn nôn và những phản ứng bất lợi khác, một số trong số đó là do dopamine được tạo ra trong ngoại bào.

Carbidopa được sử dụng để ức chế quá trình decarboxyl hóa levodopa ở ngoại bào. Carbidopa không ảnh hưởng đến tác dụng trung ương của levodopa, nhưng giúp giảm các tác dụng không mong muốn do dopamine được tạo thành ở ngoại bào.

Carbidopa cũng được sử dụng kết hợp với 5-HTP, một axit amin tự nhiên là tiền chất của chất dẫn truyền thần kinh serotonin và là chất trung gian trong quá trình chuyển hóa tryptophan .

Sự kết hợp này được sử dụng trong bệnh Parkinson để ngăn chặn quá trình chuyển đổi levodopa thành dopamin, ngăn chặn quá trình chuyển hóa 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) ở gan và làm giảm nồng độ serotonin có trong huyết tương.

Ứng dụng trong y học của Carbidopa

Điều trị bệnh Parkinson

Carbidopa thường được sử dụng phối hợp cùng với Levodopa trong điều trị bệnh Parkinson, hội chứng parkinson sau viêm não và hội chứng parkinson có triệu chứng sau nhiễm độc carbon monoxide hoặc mangan.

Chống co giật

Carbidopa cũng có thể được sử dụng trong một số trường hợp để hỗ trợ điều trị co giật, đặc biệt là co giật do vi khuẩn Clostridium tetani gây ra (co giật uốn ván).

Tăng khả năng vận động trong chấn thương não

Carbidopa cũng có thể được sử dụng như một phương pháp hỗ trợ trong việc tăng cường khả năng vận động và giảm tình trạng cơ co giật sau khi bị chấn thương não nghiêm trọng.

Dược động học

Hấp thu

Khi dùng levodopa /carbidopa theo đường uống, 40-70% liều dùng được hấp thu.

Sau khi được hấp thụ, carbidopa cho thấy sinh khả dụng là khoảng 58%.

Cmax là 0,085 mcg/ml đạt được sau 143 phút với AUC là 19,28 mcg.phút/ml.

Phân bố

Thể tích phân bố được báo cáo đối với liệu pháp phối hợp carbidopa/ levodopa là 3,6 L/kg.

Tuy nhiên, carbidopa được phân bố rộng rãi trong các mô, ngoại trừ não. Sau một giờ, carbidopa được tìm thấy chủ yếu ở thận, phổi, ruột non và gan.

Khả năng liên kết với protein của Carbidopa vào khoảng 76%

Chuyển hóa

Việc mất nhóm chức hydrazine (có thể là nitơ phân tử) được biết là con đường chuyển hóa chính của carbidopa. Có một số chất chuyển hóa của quá trình chuyển hóa carbidopa bao gồm:

axit 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-metylpropionic

axit 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-metylpropionic,

axit 3-(3-hydroxyphenyl)-2- axit metylpropionic,

axit 3-(4-hydroxy-3-metoxyphenyl)-2-metyllactic,

axit 3-(3-hydroxyphenyl)-2-metyllactic

axit 3,4-dihydroxyphenylaxeton (1,2).

Đào thải

Trong các nghiên cứu trên động vật, 66% liều dùng carbidopa được thải trừ qua nước tiểu. Trong khi đó 11% được tìm thấy trong phân.

Những nghiên cứu này được thực hiện ở người và người ta quan sát thấy sự bài tiết qua nước tiểu chiếm 50% liều dùng.

Thời gian bán hủy được báo cáo của carbidopa là khoảng 107 phút.

Phương pháp sản xuất

Quá trình tổng hợp bắt đầu với một phản ứng Strecker biến đổi sử dụng hydrazine và kali xyanua trên arylacetone (1) để tạo ra (2) .

Chất này sau đó được thủy phân bằng HCl lạnh để tạo ra cacboxamit (3).

Quá trình thủy phân mạnh hơn với 48% HBr sẽ tách liên kết amit và nhóm aryl ete để tạo ra carbidopa (4).

Độc tính của Carbidopa

LD50 của carbidopa được báo cáo là ở chuột là 4810 mg/kg.

Trong các nghiên cứu trên động vật, carbidopa cho thấy không có tỷ lệ mắc ung thư và không có ảnh hưởng đến tình trạng và sự phát triển của khả năng sinh sản.

Không có báo cáo về quá liều đã được công bố với chế phẩm chỉ có carbidopa. Trong trường hợp quá liều, nên rửa dạ dày ngay lập tức cũng như truyền dịch tĩnh mạch. Bên cạnh đó, cần tích cực theo dõi điện tâm đồ của bệnh nhân.

Tương tác của Carbidopa với thuốc khác

Cần cẩn trọng khi dùng chung với các thuốc làm giảm hấp thu levodopa: biperiden, atropin, muối Fe.

Khi dùng chung với các thuốc: Phenothiazin, phenytoin, butyrophenon, papaverin. Tác dụng của carbidopa – levodopa có thể bị giảm đi khi dùng chung với các thuốc này.

Dùng chung các thuốc tăng huyết áp như: prazosin, furosemid, glyceryl trinitrat, timolol, amilorid, hydralazin, isorbid dinitrat, spironolacton, hydroclorothiazid, captopril, verapamil, natri nitroprussiat, acetazolamid, nifedipin, reserpin, propranolol, methyldopa, atenolol với Carbidopa-levodopa có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của các thuốc này.

Dùng chung carbidopa – levodopa với các thuốc: pyridoxin, diazepam, clonazepam, fluphenazin, methyldopa, haloperidol, clorpromazin.

Dùng chung carbidopa – levodopa với reserpin có thể làm giảm tác dụng của carbidopa – levodopa.

Dùng đồng thời carbidopa – levodopa với các thuốc gây mê toàn thân (cyclopropan, halogen hydrocarbon) có thể gây loạn nhịp tim.

Metoclopramid có thể làm tăng các triệu chứng của bệnh Parkinson, mặc dù là thuốc này có thể làm tăng sinh khả dụng cho carbidopa – levodopa. Vì vậy, việc kết hợp hai thuốc này là không được khuyến cáo.

Dùng chung carbidopa – levodopa với các thuốc isoniazid có thể gây đối kháng với tác dụng của levodopa.

Dùng các thuốc chống trầm cảm 3 vòng chung với carbidopa-levodopa có thể gây tăng huyết áp.

Selegilin (thuốc ức chế MAO-B) dùng chung với carbidopa – levodopa có thể làm tăng tác dụng phụ của levodopa.

Lưu ý khi dùng Carbidopa

Lưu ý và thận trọng chung

Khi sử dụng carbidopa-levodopa, cần thực hiện định kỳ đánh giá chức năng gan, khả năng tạo máu, tim mạch và thận, đặc biệt là trong trường hợp điều trị kéo dài.

Carbidopa giúp đưa nhiều levodopa hơn vào não, dẫn đến việc chứng loạn động do tăng dopamin có thể xuất hiện sớm hơn nếu dùng liều carbidopa-levodopa thấp hơn so với levodopa.

Việc sử dụng carbidopa-levodopa cần thận trọng đối với người mắc bệnh tim mạch, gan, hen phế quản, bệnh thận, viêm phổi nặng, nội tiết.

Tương tự như levodopa, việc sử dụng chế phẩm kết hợp Carbidopa với levodopa có thể gây ra sự xuất huyết đường tiêu hóa ở những người có tiền sử mắc loét dạ dày, tá tràng. Đã có báo cáo về hội chứng rối loạn tâm thần gồm co cơ cứng, tăng thân nhiệt và tăng creatine phosphokinase huyết thanh khi ngừng đột ngột sử dụng thuốc chống Parkinson.

Vì nguy cơ phát triển hội chứng cai thuốc, cần theo dõi cẩn thận người bệnh khi giảm đột ngột liều lượng hoặc ngừng sử dụng carbidopa-levodopa, đặc biệt là khi đang sử dụng thuốc chống trầm cảm.

Dùng thuốc trong lúc ăn có thể làm giảm hoặc cản trở tiêu hóa.

Lưu ý cho người đang mang thai

Các dữ liệu sử dụng Carbidopa cho phụ nữ có thai vẫn còn rất hạn chế, do đó, không khuyến cáo dùng Carbidopa cho nhóm đối tượng này.

Lưu ý cho người đang cho con bú

Tương tự, các nghiên cứu trên dược động học người vẫn chưa có kết luận Carbidopa có được phân bố trong sữa mẹ hay không. Do đó, để tránh các tại hại cho trẻ bú, cần tránh sử dụng Carbidopa trong thời kỳ cho con bú hoặc, ngưng cho con bú nếu bắt buộc phải dùng Carbidopa.

Lưu ý cho người vận hành máy móc hay lái xe

Cần cẩn trọng khi dùng Carbidopa cho nhóm đối tượng này.

Một vài nghiên cứu về Carbidopa trong Y học

Đơn trị liệu bằng gel đường ruột Levodopa-Carbidopa: Hiệu quả và An toàn của Sổ đăng ký GLORIA

Bối cảnh: Cung cấp liên tục levodopa-carbidopa gel trong ruột (LCIG) cung cấp nồng độ levodopa trong huyết tương ổn định và giảm dao động vận động ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson (PD) tiến triển.

Mục tiêu: Để so sánh hiệu quả và độ an toàn của LCIG đơn trị liệu với đa trị liệu ở những bệnh nhân trong sổ đăng ký GLORIA.

Phương pháp: Đây là một phân tích hậu kỳ của một đăng ký quan sát đa quốc gia trong 24 tháng, nơi các bệnh nhân PD tiến triển với các biến chứng vận động dai dẳng đã nhận được LCIG (với điều trị PD bổ trợ, nếu cần). Bệnh nhân được phân loại hồi cứu thành ba nhóm điều trị ổn định: LCIG đơn trị liệu, LCIG chỉ kết hợp với levodopa đường uống (“đơn trị liệu levodopa” [bao gồm cả levodopa uống ban đêm]) hoặc LCIG kết hợp với bất kỳ loại thuốc điều trị bệnh parkinson nào khác (“đa trị liệu LCIG”).

Kết quả: Trong số 356 bệnh nhân, 208 bệnh nhân đang dùng phác đồ ổn định (LCIG đơn trị liệu n = 80; levodopa đơn trị liệu n = 47; LCIG đa trị liệu n = 81). Đặc điểm cơ bản là tương tự giữa các nhóm. Đơn trị liệu LCIG cho thấy những cải thiện đáng kể cho đến tháng thứ 18 trong các hoạt động sinh hoạt hàng ngày và chất lượng cuộc sống, và cho đến tháng thứ 24 đối với kiểm tra vận động theo thang đánh giá bệnh Parkinson thống nhất (UPDRS) (p < 0,05), thời gian “tắt” (p < 0,001), ” Bật” với rối loạn vận động (p < 0,01) và các triệu chứng không vận động (p < 0,01). Nhiều bệnh nhân trong nhóm đơn trị liệu levodopa và đa trị liệu LCIG gặp phải các phản ứng có hại của thuốc (ADR) liên quan đến điều trị bao gồm rối loạn vận động và ADR nghiêm trọng hơn so với bệnh nhân trong nhóm đơn trị liệu LCIG. Có rất ít ADR liên quan đến bệnh đa dây thần kinh,

Kết luận: Những dữ liệu này chứng minh rằng đơn trị liệu LCIG là một lựa chọn điều trị hiệu quả ở những bệnh nhân PD tiến triển phù hợp; tuy nhiên, các yếu tố dự đoán lâm sàng cơ bản chính xác xác định những bệnh nhân có thể ngừng điều trị bằng đường uống đồng thời vẫn chưa được xác định.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Carbidopa , truy cập ngày 04/08/2023.
2. Pubchem, Carbidopa, truy cập ngày 04/08/2023.
3. Poewe, W., Bergmann, L., Kukreja, P., Robieson, W. Z., & Antonini, A. (2019). Levodopa-carbidopa intestinal gel monotherapy: GLORIA registry demographics, efficacy, and safety. Journal of Parkinson’s Disease, 9(3), 531-541.