Bezafibrat

Danh pháp

Tên chung quốc tế

Bezafibrate

Tên danh pháp theo IUPAC

2-[4-[2-[(4-chlorobenzoyl)amino]ethyl]phenoxy]-2-methylpropanoic acid

Nhóm thuốc

Thuốc chống rối loạn lipid huyết (nhóm fibrat)

Mã ATC

C – Hệ tim mạch

C10 – Thuốc hạ Lipid huyết thanh

C10A – Thuốc hạ Cholesterol và Triglycerid

C10AB – Các Fibrate

C10AB02 – Bezafibrate

Mã UNII

Y9449Q51XH

Mã CAS

41859-67-0

Cấu trúc phân tử

Công thức phân tử

C19H20ClNO4

Phân tử lượng

361.8 g/mol

Cấu trúc phân tử

Bezafibrate là một amit của axit monocacboxylic thu được bằng cách ngưng tụ chính thức nhóm cacboxy của axit 4-chlorobenzoic với nhóm amino của axit 2-[4-(2-aminoetyl)phenoxy]-2-metylpropanoic.

Các tính chất phân tử

Số liên kết hydro cho: 2

Số liên kết hydro nhận: 4

Số liên kết có thể xoay: 7

Diện tích bề mặt tôpô: 75.6Ų

Số lượng nguyên tử nặng: 25

Các tính chất đặc trưng

Điểm nóng chảy: 186°C

Điểm sôi: 572.1±45.0 °C ở 760 mmHg

Tỷ trọng riêng: 1.3±0.1 g/cm3

Độ tan trong nước: >54.3 [ug/mL]

Hằng số phân ly pKa: -0.84

Chu kì bán hủy: 2,1 giờ

Khả năng liên kết với Protein huyết tương: >95%

Dạng bào chế

Viên nén Bezafibrate 200mg, Bezafibrate 400 mg (SaVi Bezafibrate)

Độ ổn định và điều kiện bảo quản

Bezafibrat nên được bảo quản trong bao bì gốc của nhà sản xuất, ở nhiệt độ phòng, tránh ẩm và ánh sáng trực tiếp.

Nguồn gốc

Bezafibrate 200mg là thuốc gì? Bezafibrate là một loại thuốc được sử dụng để giảm lipid máu và giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Thuốc này thuộc nhóm fibrates, là các hợp chất dùng để điều trị các rối loạn lipid trong máu.

Người ta tin rằng nguồn gốc phát hiện của Bezafibrate xuất phát từ một số nghiên cứu nhằm tìm kiếm các chất có khả năng giảm lipid trong máu và cải thiện sức khỏe tim mạch. Trong quá trình nghiên cứu và phát triển dược phẩm, nhà nghiên cứu đã tạo ra một loạt các phân tử có cấu trúc tương tự. Bezafibrate, còn được gọi là BZF, đã được tổng hợp lần đầu tiên và tiến hành nghiên cứu lâm sàng vào những năm 1970.

Bezafibrate có thể được tìm thấy trong một số tên thương mại khác nhau và được sử dụng rộng rãi trên thế giới để điều trị các rối loạn lipid máu và điều chỉnh mức cholesterol.

Dược lý và cơ chế hoạt động

Cơ chế tác động dược lý của Bezafibrate liên quan đến khả năng ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa lipid và cơ chế điều chỉnh mức cholesterol và triglycerides trong máu:

Tác động đến PPAR-α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha): Bezafibrate là một chất kích hoạt PPAR-α, một loại thụ thể hạt nhân được tìm thấy trong mô mỡ và gan. Khi Bezafibrate kết hợp với PPAR-α, nó tạo thành một phức hợp, sau đó phức hợp này tương tác với các DNA chuyển hóa (PPRE – PPAR Response Element) trong các gene liên quan đến chuyển hóa lipid. Kích hoạt PPAR-α giúp tăng cường hoạt động của enzyme lipoprotein lipase, một enzyme quan trọng trong quá trình thủy phân triglycerides trong máu. Điều này giúp loại bỏ các hạt lipid khỏi máu và giảm tổng cholesterol máu.

Tăng cường đào thải cholesterol qua mật: Bezafibrate có khả năng tăng cường sự đào thải cholesterol qua mật bằng cách tăng sản xuất các chất vận chuyển cholesterol từ gan đến mật. Điều này làm giảm nồng độ cholesterol trong máu và đồng thời làm tăng nồng độ chất chống oxy hóa HDL cholesterol.

Giảm tổng số lipoprotein của mật: Bezafibrate giảm sản xuất tổng số lipoprotein của mật, bao gồm cả VLDL và LDL. Khi mức LDL giảm, nguy cơ tạo thành các cặn cholesterol trong mạch máu cũng giảm, giúp phòng ngừa bệnh mạch máu và nhồi máu cơ tim.

Tác động giảm triglycerides máu: Bezafibrate giảm mức triglycerides máu bằng cách giảm tổng hợp triglycerides trong gan và tăng cường hoạt động của lipoprotein lipase, giúp loại bỏ các hạt lipid khỏi máu.

Như vậy, cơ chế tác động dược lý của Bezafibrate là sự tương tác với PPAR-α và tác động đến các quá trình chuyển hóa lipid trong cơ thể, giúp giảm tổng cholesterol, tăng HDL cholesterol và giảm triglycerides máu. Cơ chế tác động này giúp cải thiện sức khỏe tim mạch và hỗ trợ điều trị các rối loạn lipid máu.

Ứng dụng trong y học

Bezafibrate là một loại thuốc có ứng dụng quan trọng trong y học, đặc biệt trong việc điều trị các rối loạn lipid máu và giảm nguy cơ bệnh tim mạch. Nhờ vào khả năng giảm cholesterol và triglycerides trong máu, thuốc này đã giúp cải thiện sức khỏe tim mạch và hỗ trợ điều trị một số bệnh lý khác.

Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của Bezafibrate là điều trị bệnh tăng cholesterol máu. Mức cholesterol cao trong máu có thể là một yếu tố nguy cơ chính dẫn đến các vấn đề sức khỏe tim mạch, bao gồm bệnh động mạch và tai biến mạch máu não. Bezafibrate hoạt động bằng cách tăng cường hoạt động của enzyme lipoprotein lipase, giúp cơ thể loại bỏ các hạt lipid từ máu và giảm tổng cholesterol máu. Điều này giúp làm giảm nguy cơ các biến chứng tim mạch và cải thiện sức khỏe tim mạch tổng thể.

Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị bệnh triglycerides máu cao, được gọi là tăng triglycerides máu. Triglycerides là một loại chất béo chủ yếu trong máu và khi mức triglycerides tăng cao có thể gây ra các vấn đề về tim mạch. Bezafibrate giúp giảm mức triglycerides máu bằng cách ức chế sự tổng hợp và tăng phân hủy triglycerides trong cơ thể.

Một trong những lợi ích khác của Bezafibrate là khả năng tăng mức HDL cholesterol, hay còn gọi là cholesterol tốt. HDL cholesterol có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ cholesterol dư thừa trong mạch máu và đưa chúng trở lại gan để xử lý. Khi mức HDL cholesterol tăng, nó giúp giảm nguy cơ bệnh tim mạch và tăng cường chức năng giải độc cho gan.

Ngoài ra, Bezafibrate cũng đã được nghiên cứu về khả năng ảnh hưởng tích cực đến sự ổn định và mức độ kháng viêm trong một số tình trạng lâm sàng. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật đã gợi ý rằng Bezafibrate có thể có lợi trong điều trị các bệnh viêm nhiễm, chẳng hạn như viêm nhiễm gan và bệnh viêm đường tiết niệu. Tuy nhiên, cần thêm nhiều nghiên cứu để khẳng định rõ hơn về khả năng này và cách thức hoạt động cụ thể.

Ngoài các ứng dụng trên, Bezafibrate còn có thể được sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác để tăng hiệu quả điều trị cho những người bị rối loạn lipid máu nặng. Các bác sĩ có thể xem xét kỹ lưỡng các yếu tố riêng của từng bệnh nhân để quyết định liệu có nên kê đơn Bezafibrate đơn độc hay kết hợp với các thuốc khác như statin, một loại thuốc chủ yếu giảm cholesterol.

Dược động học

Hấp thu

Bezafibrate được hấp thu qua đường tiêu hóa khi uống trong bữa ăn, tuy nhiên, hiệu quả hấp thu sẽ giảm khi uống thuốc khi đói hoặc sau khi nhịn đói qua đêm. Mức nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 2 đến 4 giờ sau khi uống thuốc.

Phân bố

Bezafibrate được phân bố rộng rãi và tập trung chủ yếu ở gan, thận và ruột. Hơn 95% của thuốc gắn kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Thể tích phân bố của Bezafibrate là 0,2 lít/kg. Thuốc kết hợp chặt chẽ với albumin trong huyết tương, do đó, nó cạnh tranh với các thuốc kháng vitamin K trong việc gắn kết với các vị trí trên protein huyết tương của chúng.

Chuyển hóa

Bezafibrate dễ dàng bị thủy phân thành các chất chuyển hóa có hoạt tính.

Thải trừ

Khoảng từ 60% đến 90% liều uống Bezafibrate được thải ra qua nước tiểu, trong đó có 50% thuốc được thải dưới dạng nguyên chất và 20% liên kết với acid glucuronic, phần còn lại được thải dưới dạng các chất chuyển hóa khác. Khoảng 3% của thuốc được thải ra qua phân. Nửa đời thải trừ của Bezafibrate là 2,1 giờ. Thuốc không bị tăng quá mức thải trừ khi dùng cùng với thuốc lợi niệu và không bị loại ra thông qua quá trình thẩm phân máu.

Phương pháp sản xuất

Bezafibrate được tổng hợp thông qua quá trình tổng hợp Williamson ether, trong đó P-chlorobenzamide của tyramine phản ứng với ethyl 2-bromo-2-methylpropionate để hoàn thành quá trình tổng hợp. Nhóm este bị thủy phân trong môi trường phản ứng kiềm.

Độc tính ở người

Các tác dụng không mong muốn của Bezafibrate tương tự như các fibrates khác, thường là nhẹ hoặc không xuất hiện trong quá trình điều trị ngắn hạn. Các tác dụng không mong muốn thường xuất hiện liên quan đến hệ tiêu hóa.

Quá liều Bezafibrate có thể dẫn đến suy thận nặng, nhưng điều này có thể được khắc phục. Điều trị quá liều thuốc chống rối loạn lipid huyết thường bao gồm việc xử lý triệu chứng và sử dụng các phương pháp hỗ trợ. Đồng thời, không có thuốc giải độc đặc hiệu cho Bezafibrate được biết đến.

Tính an toàn

Bezafibrate có những hạn chế và chống chỉ định trong việc sử dụng cho những trường hợp sau:

• Không nên dùng Bezafibrate đối với người bệnh suy chức năng gan nặng, giảm albumin huyết, hoặc bị xơ gan mật tiên phát.
• Cũng không nên sử dụng Bezafibrate cho những trường hợp suy thận nặng hoặc hội chứng thận hư.

Với người mang thai, kinh nghiệm lâm sàng vẫn còn rất hạn chế và cho đến thời điểm hiện tại, chưa có số liệu nào chứng tỏ nguy cơ gây quái thai. Mặc dù vậy, do thiếu chứng cứ về tính an toàn, thuốc không được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai.

Chưa có dữ liệu xác thực về việc Bezafibrate có bài tiết qua sữa hay không. Do đó, không khuyến cáo sử dụng thuốc này trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác với thuốc khác

Bezafibrate có thể tương tác mạnh với các thuốc khác do liên kết chặt chẽ với protein huyết thanh. Điều này gây ra tác động thay đổi hoạt tính của P450, đặc biệt là CYP3A4.

Khi sử dụng các thuốc fibrat kết hợp với thuốc ức chế HMG CoA reductase như pravastatin, fluvastatin, có thể tăng nguy cơ tổn thương cơ và viêm tụy cấp.

Việc kết hợp Bezafibrate với cyclosporin có thể làm tăng nguy cơ tổn thương cơ.

Bezafibrate cũng có khả năng làm tăng tác dụng của thuốc chống đông máu dạng uống, dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết.

Ngoài ra, khi kết hợp Bezafibrate với tolbutamid, phenytoin và các thuốc lợi tiểu sulfonylurê, cũng có thể làm tăng tác dụng của những loại thuốc này.

Bezafibrate cũng có thể tương tác với các thuốc gắn vào acid mật như cholestyramin, colestipol, và làm giảm khả năng hấp thu của Bezafibrate.

Lưu ý khi sử dụng Bezafibrat

Việc sử dụng Bezafibrate ở những người bệnh suy thận phải thận trọng. Nếu nồng độ creatinin huyết thanh tăng dần hoặc không tuân thủ liều dùng theo hướng dẫn, có thể gây phân giải cơ vân. Nếu xuất hiện đau nhức cơ không rõ nguyên nhân, cần ngừng điều trị Bezafibrate và kiểm tra nồng độ creatinkinase (CK) để đánh giá.

Nếu kết hợp Bezafibrate với cholestyramin, cần chừa cách 3 giờ giữa việc dùng cholestyramin và việc dùng Bezafibrate.

Người đang dùng thuốc chống đông máu nếu cần sử dụng Bezafibrate, cần giảm khoảng 1/3 liều thuốc chống đông máu.

Không nên kết hợp Bezafibrate với các thuốc có tác động độc lên gan như thuốc ức chế MAO hoặc perhexilin.

Bezafibrate phải được sử dụng theo đường uống và phải kết hợp với chế độ ăn hạn chế mỡ, nên uống thuốc trong bữa ăn hoặc ngay sau bữa ăn.

Việc điều trị bằng Bezafibrate phải kết hợp với việc kiểm tra mức cholesterol và triglycerides. Nếu sau 3-4 tháng điều trị không đạt được kết quả mong muốn, cần lựa chọn cách điều trị khác.

Một vài nghiên cứu của Bezafibrat trong Y học

Bezafibrate ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát

Bối cảnh và mục đích: Axit ursodeoxycholic (UDCA) là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh xơ gan mật nguyên phát (PBC), nhưng không phải tất cả các trường hợp đều đáp ứng tốt. Bằng chứng đã chỉ ra rằng liệu pháp phối hợp UDCA với bezafibrate đã cải thiện đáng kể chức năng gan. Một phân tích tổng hợp đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp phối hợp UDCA và bezafibrate trong điều trị PBC.

Kết quả: Chín thử nghiệm, với tổng số 269 bệnh nhân, được đưa vào phân tích. Nguy cơ sai lệch của các thử nghiệm này là cao.

So với chỉ dùng UDCA, sự kết hợp với bezafibrate đã cải thiện điểm rủi ro Mayo (chênh lệch trung bình [MD], 0,60; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,25-0,95; P=0,0008) và sinh hóa gan: phosphatase kiềm (MD, -238,21 IU/L; 95% CI, -280,83 đến -195,60; P<0,00001); gamma-glutamyltransferase (MD, -38,23 IU/L; KTC 95%, -50,16 đến -25,85; P<0,00001); globulin miễn dịch M (MD, -128,63 IU/L; KTC 95%, -151,55 đến -105,71; P<0,00001); bilirubin (MD, -0,20 mg/dL; KTC 95%, -0,33 đến -0,07; P=0,002); triglycerid (MD, -26,84 mg/dL; KTC 95%, -36,51 đến -17,17; P<0,0001); cholesterol toàn phần (MD, -21,58 mg/dL; 95% CI, -30,81 đến -12,34; P<0,0001) và alanine aminotransferase huyết thanh (MD, -10,24 IU/L; 95% CI, -12,65 đến -78,5; P<0,00001).

Tuy nhiên, liệu pháp phối hợp cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc ngứa và có thể dẫn đến nhiều tác dụng phụ hơn (tỷ lệ rủi ro [RR], 0,22; KTC 95%, 0,07-0,67; P=0,008).

Kết luận: Liệu pháp phối hợp đã cải thiện sinh hóa gan và tiên lượng của PBC, nhưng không cải thiện các triệu chứng lâm sàng hoặc tỷ lệ tử vong. Cần chú ý đến các biến cố bất lợi khi sử dụng bezafibrate.

Tài liệu tham khảo

1. Drugbank, Bezafibrat, truy cập ngày 24 tháng 7 năm 2023.
2. Pubchem, Bezafibrat, truy cập ngày 24 tháng 7 năm 2023.
3. Yin, Q., Li, J., Xia, Y., Zhang, R., Wang, J., Lu, W., Zhou, Y., Zheng, Y., Abudumijiti, H., Chen, R., Chen, K., Li, S., Liu, T., Wang, F., Lu, J., Zhou, Y., & Guo, C. (2015). Systematic review and meta-analysis: bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis. Drug design, development and therapy, 9, 5407–5419. https://doi.org/10.2147/DDDT.S92041
4. Bộ Y Tế (2012), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội