Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi (SPLIT HAND/FOOT MALFORMATION)

Biên dịch: BS. Vũ Tài

Bài viết Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi (SPLIT HAND/FOOT MALFORMATION)– tải pdf tại đây

Các điểm chính

Thuật ngữ

• Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi, bàn tay/chân càng tôm hùm (Ectrodactyly)
• Đặc trưng bởi tình trạng thiếu/thiểu sản các đốt ngón tay, xương bàn ngón tay, xương bàn ngón chân và khe hở sâu ở đường giữa; các ngón còn lại dính nhau
• Một trong các bất thường chỉ đoạn xa phức tạp nhất

Hình ảnh

• Khe hở bàn tay và/hoặc bàn chân và thiếu các ngón
• Phát hiện khe hở miệng-mặt kèm theo khe hở bàn tay hoặc bàn chân, nên xem xét hội chứng khe hở-loạn sản ngoại bì-bàn tay/chân chẻ đôi (hội chứng EEC-ectrodactyly-ectodermal dysplasia clefting syndrome)
• Bàn tay và bàn chân cần phải được đánh giá khi siêu âm thai thường quy trong quý 2
• Thực hiện siêu âm qua ngả âm đạo trong quý 1 ở thai kỳ nguy cơ cao
• Đánh giá cẩn thận các bất thường chi khác, khe hở, các bất thường cấu trúc khác
• Các rối loạn liên quan: EEC, hội chứng chi-vú (limb-mammary syndrome-LMS), dị tật bàn tay/chân chẻ đôi kèm theo thiếu xương dài (SHFLD), hội chứng đầu chi-da- móng-tuyến lệ-răng (acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome-ADULT)

Chẩn đoán phân biệt hàng đầu

• Dải sợi ối
• Bệnh phôi thai do đái tháo đường

Bệnh học

• Lược đồ phân loại phức tạp
• Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi không liên quan với hội chứng (SHFM) nằm ở ít nhất 7 locus khác nhau
• Hầu hết di truyền trội trên NST thường với biểu hiện thay đổi và độ thấm gen giảm

Các vấn đề lâm sàng

• Ít nhất 75 hội chứng đã được báo cáo có đặc điểm SHFM
• SHFM chiếm 8-17% tổng số dị tật chi

(Trái) Siêu âm thai nhi ở quý 3 cho thấy hình ảnh điển hình của dị tật bàn tay chẻ đôi. Lưu ý, khe hở rộng, với 2 ngón còn lại. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của cùng một trẻ sơ sinh cho thấy hình dáng bàn tay nổi bật với 2 ngón đối diện nhau và một khe hở lớn ở giữa kèm theo thiếu ngón ở trung tâm. Ngoài ra, móng tay khá thiểu sản, 40% số người bị dị tật bàn tay/chân chẻ đôi có hội chứng liên quan, vì vậy cần phải đánh giá thêm.

(Trái) Siêu âm 3D khuôn mặt ở cùng một trường hợp cho thấy hai mắt xa nhau gốc mũi rộng, khe hở môi-khẩu cái lớn một bên. Đây là các đặc điểm khuôn mặt điển hình của hội chứng khe hở-loạn sản ngoại bì-bàn tay/chân chẻ đôi (EEC), một tình trạng di truyền trội trên NST thường. (Phải) Hình ảnh lâm sàng của cùng một trẻ sơ sinh cho thấy các đặc điểm tương tự như khe hở môi-khẩu cái một bên, hai mắt xa nhau và gốc mũi rộng là. Ngoài ra, còn không thấy lông mi và tóc thưa thớt.

Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi (SPLIT HAND/FOOT MALFORMATION)

Thuật ngữ

Các từ viết tắt

Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi (SHFM)

Từ đồng nghĩa

• Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi, bàn tay/chân càng tôm hùm (Ectrodactyly)
• Biến dạng bàn tay/chân chẻ đôi (Split hand/foot deformity) (mặc dù dị tật là thuật ngữ phù hợp hơn)

Định nghĩa

• Một trong các bất thường chỉ đoạn xa phức tạp nhất
• Đặc trưng bởi tình trạng thiếu/thiểu sản các đốt ngón tay, xương bàn ngón tay, xương bàn ngón chân và khe hở sâu ở đường giữa; các ngón còn lại dính nhau
  • Đặc điểm khiếm khuyết trục trung tâm
    • Khe hở bàn tay
    • Loại chỉ có một ngón (monodactyly) bị thiếu xương quay, không có khe hở
  • Bất sản/thiểu sản các đốt ngón tay, xương bàn ngón tay, xương bàn ngón chân, móng tay
  • Dính ngón ở các mức độ
  • Có thể một bên hoặc hai bên
  • Có thể chỉ ảnh hưởng đến 1 hoặc cả 2 bàn tay, hoặc bàn tay và bàn chân
• Có thể xảy ra đơn độc hoặc là một phần của hội chứng với thiểu năng trí tuệ, khe hở miệng-mặt, khiếm khuyết chi phức tạp khác, điếc
  • 40% số người bị dị tật bàn tay/chân chẻ đôi có các bất thường liên quan gợi ý đến hội chứng
• Các đặc điểm rất đa dạng
  • Các bất thường ngón kín đáo, các kiểu nếp gấp bất thường, dính ngón ở người mang gen bệnh bắt buộc (obligate carrier, người dịch chú thích: thường ám chỉ di truyền lặn liên kết X, tất cả con gái đều là người mang gen bệnh từ bố)
  • Khe hở da không kèm theo thiếu xương
  • Khe hở sâu kèm theo thiếu trục trong (medial ray deficiency)
  • Chỉ có một ngón

Hình ảnh H

Đặc điểm chung

• Manh mối chẩn đoán tốt nhất
  • Phát hiện khe hở bàn tay và/hoặc bàn chân kèm theo thiếu các ngón trên siêu âm quý 2. Dấu dính các ngón ở hai bên khe hở (dính mô mềm ± xương)
  • Phát hiện khe hở miệng-mặt kèm theo khe hở bàn tay hoặc bàn chân, nên xem xét hội chứng khe hở-loạn sản ngoại bì-bàn tay/chân chẻ đôi (hội chứng EEC- ectrodactyly-ectodermal dysplasia clefting syndrome)

Khuyến nghị về hình ảnh

• Công cụ chẩn đoán hình ảnh tốt nhất
  • Siêu âm qua ngả âm đạo (EV) trong quý 1 ở thai kỳ nguy cơ cao
  • Bàn tay và bàn chân cần phải được đánh giá khi siêu âm thai thường quy trong quý 2
  • Siêu âm 3D giúp đánh giá các đặc điểm, và tư vấn cho gia đình tốt hơn
• Quy trình
  • Đánh giá cẩn thận các bất thường chi khác, khe hở, các bất thường cấu trúc khác
  • Đánh giá bàn tay và bàn chân của bố mẹ để tìm dấu hiệu khe hở, dính ngón hoặc nếp nhăn bất thường
    • Các bất thường có thể khá kín đáo do biểu hiện thay đổi ở các tình trạng di truyền trội trên NST thường
    • Phim X-quang bàn tay của những người nguy cơ cao có thể cung cấp nhiều thông tin ngay cả khi khám lâm sàng có vẻ bình thường
  • Tìm kiếm các dấu hiệu khác ở các rối loạn liên quan
• EEC
  • Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi
  • Loạn sản ngoại bì (Ectodermal dysplasia). Giảm sắc tố, tóc thưa thớt, lông mi và lông mày không có hoặc lưa thưa, răng thưa (hypodontia), loạn dưỡng móng, bất thường ống lệ, răng hình nón, bất thường tuyến mồ hôi (apocrine)
  • Khe hở môi + khẩu cái
  • Bất thường niêu-dục
  • Điếc; có thể khởi phát muộn hơn
  • EEC1 nằm ở 7q11.2-q21.3
  • EEC3 liên quan đến đột biến gen TP63
• SHFM kèm thiếu xương dài (SHFLD)
  • Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi thường ở một bên
  • Bất sản hoặc thiểu sản xương chày hai bên là thường gặp nhất
  • Có thể di truyền trội trên NST thường với độ thấm gen giảm
• Hội chứng đầu chi-da-móng-tuyến lệ-răng (acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome (ADULT))
  • Có sự trùng lặp kiểu hình với EEC
  • Dị tật bàn tay/chân chẻ đối với các đặc điểm loạn sản ngoại bì
  • Đột biến gen TP63
• Hội chứng chi-vú (limb-mammary syndrome (LMS))
  • Allele với hội chứng ADULT
  • Dị tật bàn tay/chân chẻ đôi
  • Thiểu sản/bất sản tuyến vú và núm vú
  • Có sự trùng lặp kiểu hình với hội chứng xương trụ-vú (ulnar-mammary syndrome- UMS)
    • Khiếm khuyết trục xương trụ với các bất thường tuyến mồ hôi, sinh dục, răng
    • UMS: Do đột biến TBX3
  • Đột biến gen TP63 gen

Chẩn đoán phân biệt

Hội chứng dải sợi ối (Amniotic Band Syndrome)

• Cắt cụt ngón đoạn xa
• Giả dính ngón do các dải sợi ối giữ đoạn xa các ngón lại với nhau
• Các chỉ có vòng co thắt
• Các bất thường ngón không biểu hiện kiểu thiếu hụt trục trung tâm điển hình
• Các khe hở thành cơ thể hoặc sọ-mặt kỳ dị, không tuân theo đường hợp nhất phôi thai bình thường

Khiếm khuyết giảm chi (Limb Reduction Defects)

• Đặc trưng bởi thiếu hụt (các) chi ngang đoạn tận (transverse terminal deficiency of limb(s))
• Thường có các ngón sơ khai
• Thiếu hụt xương quay-xương trụ
• Thiếu hụt ngang hoặc xen kẽ (Transverse or intercalary deficiency). Trước trục = bên xương quay; sau trục = bên xương trụ

Dính ngón

• Có thể ảnh hưởng đến bất kỳ hoặc tất cả các ngón của bàn tay hoặc bàn chân
• Thường có các trục trung tâm

Bệnh phôi thai do đái tháo đường

• Nguy cơ cao nhất ở bệnh nhân đái tháo đường kiểm soát kém
• Thường có nhiều bất thường khác nhau, bao gồm dị tật tim, khiếm khuyết ống thần kinh, não và chi
• Các bất thường thường gặp ở đuôi của phôi thai (ví dụ, loạn sản đuôi, thiểu sản xương đùi)

Bệnh học

Đặc điểm chung

• Nguyên nhân
  • Các rối loạn phát triển trong quá trình khởi phát và duy trì gờ ngoại bì đỉnh của chồi chi (apical ectodermal ridge of limb bud)
  • Nhiều phân tử tín hiệu (signaling molecules), yếu tố tăng trưởng (growth factors) và yếu tố phiên mã (transcription factors) được cho là có liên quan
• Di truyền học
  • Không đồng nhất về mặt di truyền
    • Đột biến ở 7 locus NST khác nhau trong SHFM đơn độc (SHFM1-6 và SHFM/SHFLD)
    • Hầu hết di truyền theo gen trội trên NST thường (SHFM1, 3, 4, 5)
    • Rất ít gia đình có di truyền lặn trên NST thường hoặc di truyền lặn liên kết X
  • Độ biểu hiện thay đổi (Variable expressivity)
  • Độ thấm gen giảm (Reduced penetrance)
  • Đột biến TP63 đã được phát hiện trong các hội chứng bàn tay/chân chẻ đôi (ectrodactyly) di truyền trội trên NST thường, bao gồm EEC, ADULT và LMS cũng như SHFM không liên quan với hội chứng
    • Yếu tố phiên mã TP63 tương đồng với chất ức chế khối u TP53
    • TP63 đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa và hình thành gờ ngoại bì đỉnh ở các chi
    • Chuột thiếu hoạt tính p63 bị cụt một phần hoặc toàn bộ các chi khác nhau
  • Tái sắp xếp NST (Chromosomal rearrangements) ảnh hưởng đến 7q21-q22

Giai đoạn, phân độ và phân loại

• Lược đồ phân loại phức tạp
• Nguyên nhân
  • Các rối loạn phát triển trong quá trình khởi phát và duy trì gờ ngoại bì đỉnh của chồi chi (apical ectodermal ridge of limb bud)
  • Nhiều phân tử tin hiệu (signaling molecules), yếu tố tăng trưởng (growth factors) và yếu tố phiên mã (transcription factors) được cho là có liên quan
• Di truyền học
  • Không đồng nhất về mặt di truyền
    • Đột biến ở 7 locus NST khác nhau trong SHFM đơn độc (SHFM1-6 và SHFM/SHFLD)
      • Hầu hết di truyền theo gen trội trên NST thường (SHFM1, 3, 4, 5)
      • Rất ít gia đình có di truyền lặn trên NST thường hoặc di truyền lặn liên kết X
  • Độ biểu hiện thay đổi (Variable expressivity)
  • Độ thấm gen giảm (Reduced penetrance)
  • Đột biến TP63 đã được phát hiện trong các hội chứng bàn tay/chân chẻ đôi (ectrodactyly) di truyền trội trên NST thường, bao gồm EEC, ADULT và LMS cũng như SHFM không liên quan với hội chứng
    • Yếu tố phiên mã TP63 tương đồng với chất ức chế khối u TP53
    • TP63 đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa và hình thành gờ ngoại bì đỉnh ở các chi
    • Chuột thiếu hoạt tính p63 bị cụt một phần hoặc toàn bộ các chi khác nhau
  • Tái sắp xếp NST (Chromosomal rearrangements) ảnh hưởng đến 7q21-q22

Giai đoạn, phân độ và phân loại

• Lược đồ phân loại phức tạp
  • Điển hình và không điển hình
    • Không điển hình thường ở một bên, ngẫu nhiên, chỉ ảnh hưởng đến bàn tay và thiếu 3 trục trung tâm; còn được gọi là symbrachydactyly
    • Điển hình là hai bên, ảnh hưởng cả bàn tay và bàn chân, thường có tiền sử gia đình dương tính; có thể bao gồm bất sản trục trung tâm với khe hở đường giữa sâu hoặc loại chỉ có một ngón
  • Giải phẫu
    • Phân loại dựa trên các cân nhắc khi phẫu thuật
    • Một ngón, hai ngón, thiếu ngón (oligodactyly)
  • Di truyền
    • SHFM không liên quan với hội chứng nằm ở ít nhất 7 locus khác nhau
    • SHFM1 (7421.3-q22.1): Hầu hết de novo; một số di truyền trội trên NST thường
    • SHFM2 (Xq26): Có một báo cáo gia đình duy nhất; liên kết X
    • SHFM3 (10424): Chiếm 20% số ca bệnh ở người; DACTYLIN, chất tương đồng của người với bất sản ngón (dactylaplasia) ở chuột
    • SHFM4 (3427): Đột biến TP63; chiếm 10-16% trường hợp đơn độc; di truyền trội trên NST thường
    • SHFM5 (2q31): Xoá vùng bao gồm toàn bộ cụm gen HOXD
    • SHFM6 (12q13; WNT10B): Di truyền lặn trên NST thường được xác định ở 3 gia đình quan hệ cận huyết và 1 trường hợp ngẫu nhiên
    • SHFM/SHFLD (SHFM kèm theo thiếu xương dài ảnh hưởng đến xương chày/xương mác) (17p13.3 tandem duplication): Lặp đoạn tương tự chiếm 12% trường hợp SHFM không ảnh hưởng đến xương dài
    • SHFM liên quan với hội chứng: Một số cũng liên kết với các locus này

Các vấn đề lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng

• Các dấu hiệu/triệu chứng khác
  • Không đồng nhất về mặt lâm sàng
  • 40% bệnh nhân SHFM có dị tật bẩm sinh liên quan không ảnh hưởng đến các chi
  • Ít nhất 75 hội chứng được báo cáo có đặc điểm SHFM. Có sự trùng lặp kiểu hình đáng kể

Dịch tễ học

• Tần suất ~ 1/18.000 trẻ sinh sống. Các nghiên cứu bao gồm trẻ sinh sống, thai chết lưu và đình chỉ thai nghén với tần suất tương tự
• SHFM chiếm 8-17% tổng số dị tật chi

Diễn tiến tự nhiên và Tiên lượng

• Phụ thuộc vào các dị tật liên quan
• Có thể có biến chứng chỉnh hình nghiêm trọng
• Hội chứng EEC với nhiều biến chứng bao gồm các vấn đề về thính giác và thị giác, nhiễm trùng mắt, hô hấp và tiết niệu tái phát. Có sự biến thiên đáng kể ngay cả trong một gia đình; các biến chứng có thể khác nhau giữa các thành viên trong gia đình

Điều trị

• Tư vấn di truyền
• Chỉ định thực hiện NST đồ thai nhi
• Có thể chẩn đoán hội chứng trước sinh nếu xác định được đột biến
• Điều trị sau sinh là phẫu thuật
  • Cải thiện chức năng bàn tay
  • Cải thiện hoặc cho phép đi lại được
  • Sửa chữa khe hở mặt-miệng
  • Bất thường ống lệ

Bảng kiểm chẩn đoán

Xem xét

• Siêu âm qua ngả âm đạo trong quý 1 ở những gia đình nguy cơ cao
• Siêu âm 3D để đánh giá thêm các dị tật chi, đặc điểm khuôn mặt

(Trái) Siêu âm thai nhi ở quý 2 có hội chứng bàn tay/chân chẻ đôi cho thấy cả 4 chi đều bị ảnh hưởng. Lưu ý, khe hở đường giữa của bàn tay. Rõ ràng, các ngón 2-3 và 4-5 dính nhau và không có ngón tay cái. Trong gia đình không ai có khiếm khuyết tương tự. (Phải) Đây là hình ảnh bàn chân của cùng một đứa trẻ. Không có ngón chân 2, 3 và 4 và có một khe hở phía trong ngón chân cái

(Trái) Siêu âm thai nhi 17 tuần tuổi có dị tật bàn tay/bàn chân chẻ đôi cho thấy có khe hở đường giữa ở bàn tay với dính ngón 2-3 và 4-5. Ngón tay cái dường như vẫn có. Tiền sử gia đình không có ai bị bàn tay/bàn chân chẻ đôi, dính ngón, khe hở mặt-miệng hoặc dị tật bẩm sinh khác. (Phải) Siêu âm bàn chân của cùng một thai nhi 17 tuần tuổi cho thấy một khe hở đường giữa lớn. Chỉ thấy có 2 ngón. Dính ngón, đặc biệt ở bàn chân, sẽ rất khó phát hiện trên siêu âm trước sinh.

(Trái) Hình ảnh một trẻ nhỏ mắc hội chứng EEC cho thấy dị tật chi bất đối xứng. Chỉ 1 bàn tay và 1 bàn chân cùng bên bị ảnh hưởng. Lưu ý, dính ngón tay 2-3 và khe hở lớn ở bàn chân bàn với thiếu các ngón chân. (Phải) Bàn tay của người anh trai cho thấy sự biến thiên về mặt lâm sàng giữa các anh chị em. Đây là hình dạng các ngón tay sau phẫu thuật; phẫu thuật được thực hiện nhằm cải thiện chức năng bàn tay. Có thể thấy các khe hở nổi bật và đầu xa các ngón thiểu sản

Hình 12.45 Hội chứng Ellis–van Creveld (EVC) (20 tuần tuổi). Thừa ngón sau trục (mũi tên) của bàn tay (A) Hình ảnh 2D; (B) Hình ảnh 3D; (C) Xác nhận khi khám nghiệm tử thi; và một bàn chân (D) Hình ảnh 2D; (E) Hình ảnh 3D ở chế độ tối đa cho thấy các xương đốt ngón (mũi tên); (F) Xác nhận khi khám nghiệm tử thi.

Tài liệu tham khảo

1. Umair M et al: Nonsyndromic split-hand/foot malformation: recent classification. Mol Syndromol. 10(5):243-54, 2020
2. Guero S et al: Insights into the pathogenesis and treatment of split/hand foot malformation (cleft hand/foot). J Hand Surg Eur Vol. 44(1):80-7, 2019
3. Kantaputra PN et al: Genetic regulatory pathways of split-hand/foot malformation. Clin Genet. 95(1):132-9, 2019
4. Soares E et al: Single-cell RNA-seq identifies a reversible mesodermal activation in abnormally specified epithelia of p63 EEC syndrome. Proc Natl Acad Sci US A. 116(35):17361-70, 2019