Quinolon

Nhà thuốc Ngọc Anh – Bài viết này xin giới thiệu vầ các thuốc Kháng sinh Quinolon.

Giới thiệu

Các chất Quinolon – hiện nay là nhóm thuốc kháng sinh quan trọng – đang được sử dụng rộng rãi trong y học để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm.

• Năm 1962,hợp chất Quinolone đầu tiên được tổng hợp là acid nalidixic.
• Năm 1964,hợp chất này được phê duyệt tại Anh cho điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu chưa có biến chứng.

Trong khoảng 20 năm (1985-2005) đã công bố hơn 2000 công trinh khoa học và 600 bài báo tổng quan về Quinolone. Hiện nay,ước tính có tới trên 800 triệu người đang sử dụng các kháng sinh Quinolon.

Ban đầu các Quinolon được coi là các thuốc kháng khuẩn vạn năng tuy nhiên việc sử dụng sai hoặc đã dẫn đến tính kháng thuốc kháng khuẩn quan trọng.

Việc hiểu rõ đặc điểm Dược động học, tác dụng dược lý của các thuốc nhóm Quinolon có ý nghĩa quan trọng trong sử dụng đúng và hiệu quả kháng sinh này.

Cơ chế tác dụng

Ức chế AND gyrase và topoisomerase IV:

ADN có hai sợi. Hai sợi này phải tách ra trước khi sao chép hay phiên mã. Trong quá trình chia tách, ADN có thể bị xoắn cuộn quá mức. ADN gyrase chống lại hiện tượng này. Các tế bào có nhân điển hình không chứa ADN gyrase, nhưng chúng có enzym topoisomerase có chức nǎng này. Fluoroquinolon là những thuốc diệt khuẩn thông qua ức chế ADN gyrase của vi khuẩn; để ức chế topoisomerase ở động vật có vú, nồng độ quinolon trong huyết thanh phải cao gấp 100 – 1000 lần. Chưa rõ việc ức chế ADN gyrase làm tế bào vi khuẩn chết như thế nào. Fluoroquinolon ức chế sự tǎng sinh của những vi khuẩn mọc nhanh cũng như những vi khuẩn mọc chậm hơn.

Fluoroquinolon biểu hiện tác dụng sau kháng sinh (PAE) kéo dài. Vi khuẩn không thể phát triển trở lại trong 2-6 giờ sau khi tiếp xúc với fluoroquinolon, mặc dù không còn phát hiện được nồng độ thuốc. Ngoài ra, fluoroquinolon tập trung trong bạch cầu trung tính của người. Điều này có thể giải thích cho hiệu quả của ciprofloxacin trong điều trị nhiễm mycobacteria. Hiện nay ciprofloxacin thường được dùng trong điều trị nhiễm Mycobacterium avium phức tạp ở bệnh nhân AIDS và phối hợp với các thuốc khác trong điều trị lao đa kháng.

Tạo chelat với ion kim loại

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn của Fluoroquinolon:

Quinolon là thuốc diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ AUC/MIC. Nói chung, chúng có tác dụng trên các vi khuẩn gram (-) như Enterobacteriaceae, loài Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionellaceae, chlamydia, mycoplasma và một số mycobacteria. Chúng có hiệu quả trong điều trị bệnh lậu nhưng không có tác dụng với bệnh giang mai.

Các thuốc mới (ví dụ: levofloxacin và moxifloxacin) cũng có tác dụng tốt đối với một số vi khuẩn gram dương như Streptococcus pneumoniae.

Moxifloxacin có hoạt tính chống lại nhiều vi khuẩn kỵ khí. Nếu sử dụng dự phòng trước khi phẫu thuật, ​​fluoroquinolones hạ thấp tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng sau phẫu thuật đường tiết niệu (UTIs).

Bảng. Tóm tắt phổ tác dụng

	Thuốc	Phổ kháng khuẩn
Thế hệ I	Acid nalidixicCinoxacin	Đặc biệt nhạy cảm với VK đường tiết niệu (enterobacter)Không có tác dụng trên Pseudomonas
Thế hệ II	NorfloxacinOfloxacin Ciprofloxacin	Phổ rộng Gram (-) kể cả Pseudomonas aeruginosaTác dụng trên một số VK Gram (+), bao gồm Staphylococcus aureus, trừ Streptococcus pneumoniae VK không điển hình: Mycoplasma, Chlamydia
Thế hệ III	SparfloxacinMoxifloxacin	Phổ mở rộng trên VK Gram (+), kể cả Streptococcus pneumoniae và VK kháng PenicillinPhổ mở rộng trên VK không điển hình
Thế hệ IV	Trovafloxacinalatrovafloxacin	Phổ rông Gram (-) kể cả P. aeruginosaTác dụng mạnh với cả Gram (+), đặc biệt là S.pneumoniae Phổ mở rộng với các VK kị khí và các VK không điển hình

• Các quinolone không flo như nalidixic acid là thế hệ đầu tiên, phổ hẹp chỉ tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) chủ yếu điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu.
• Thế hệ thứ hai Ciprofloxacin và norfloxacin ,tác dụng trên vi khuẩn hiếu khí gram âm và vi khuẩn không điển hình, 1 số vi khuẩn nội bào (ví dụ, chlamydia, mycoplasma, và Legionella). 
• Thế hệ 3, Levofloxacin gia tăng hoạt động của nó chống lại vi khuẩn gram dương.
• Thế hệ thứ tư (moxifloxacin) tăng hoạt tính trên vi khuẩn kỵ khí, cũng như vi khuẩn gram dương).

Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

 Kháng quinolone qua thay đổi tính thấm màng (kênh Porin):

Chức năng đặc biệt quan trọng của màng bào tương là thẩm thấu và chọn lọc. Khi bị rối loạn các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài và nước từ bên ngoài ào ật vào trong, dẫn tới chết.

Với cơ chế tác động này, Quinolone có tác dụng diệt khuẩn.

Kháng quinolone qua trung gian plasmid (Plasmid-mediated resistance):

Gen kháng thuốc qua trung gian plasmid là “qnr”, trao đổi qua các vi khuẩn với nhau bằng các cách: tiếp hợp, biến nạp, tải nạp. Protein “Qnr” được tổng hợp gắn và bảo vệ DNA gyrase and topoisomerase IV khỏi sự ức chế của kháng sinh quinolones.

• Kháng thuốc nhờ thay đổi đích tác dụng (Target-Mediated Quinolone Resistance):

Kháng quinolones thường liên quan đến những đột biến trên genes mã hóa hai emzyms DNA gyrase và topoisomerase IV. Đột biến khiến cho vị trí gắn của quinolones trên các emzyms này thay đổi, quinolones không thể gắn vào và ức chế quá trình mở siêu xoắn dươngcủa ADN và không thể  ức chế ADN tách đôi và sao chép trong quá trình phân  chia  tế bào.

• Bơm tống thuốc (Efflux Resistance Mechanisms):

Vi khuẩn Gram (-) có thể điều chỉnh tính thấm của lớp màng ngoài bằng việc thay đổi số lượng hay thu  nhỏ kênh porin xuyên màng là nơi vận chuyển thuốc vào tế bào. Cả vi khuẩn Gram (-) và (+) có các hệ thống bơm tống không đặc hiệu và phụ thuộc năng lượng. Các đột biến genes có thể khiến tăng số lượng và tăng hoạt động của các bơm tống thuốc, tăng khả năng tồn tại của vi khuẩn với quinolones và cả các kháng sinh khác.

Màng trong

Kênh pore

màng ngoài

Bơm tống thuốc

Nhiều bơm tống thuốc

Tích lũy ít hơnà kháng

Tích lũy thuốc và chết tế bào

Kháng sinh

Bơm tống thuốc

Antiboitic A, B,C: kháng sinh A, B, C

Tác dụng không mong muốn chính

• Tiêu hoá: nôn, buồn nôn, đau thượng vị, cảm giác đè nặng ở dạ dày;
• Với tổ chức sụn: quinolon ảnh hưởng đến sự phát triển của sụn tại các khớp chịu lực.
• Viêm gân và đứt gân (thường là gân asin) có thể xảy ra khi điều trị bằng quinolon, đặc biệt trên bệnh nhân lớn tuổi và những bệnh nhân đang điều trị hoặc trước đó đã điều trị bằng glucorticoid.
• Gây phản ứng nhạy cảm với ánh sáng => tránh tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng mặt trời hoặc tia cực tím.
• Tim mạch: rối loạn nhịp tim, nguy cơ gây kéo dài khoảng QT.
• Thần kinh trung ương: nhức đầu, động kinh, kích động, co giật, rối loạn tâm thần, hoang tưởng.
• Hệ tiết niệu: sỏi niệu đạo, sỏi thận, sỏi bàng quang.
• Với hô hấp: quinolon có thể gây ngừng thở khi tiềm hoặc truyền tĩnh mạch
• Tác dụng không mong muốn khác: ban mụn nước nặng trên da, trầm trọng thêm bệnh nhược cơ, tác dụng trên gan, rối loạn đường huyết, phản ứng tan máu trong trường hợp thiếu G6PD hoặc rối loạn thị lực.

Độc tính: Khoảng 10%, từ nhẹ đến nặng: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, dị ứng ngoài da, tăng áp lực nội sọ (chóng mặt, nhức đầu, lú lẫn, co giật, ảo giác). Trên trẻ nhỏ, có acid chuyển hóa, đau và sưng khớp, đau cơ.

Thực nghiệm trên súc vật còn non thấy mô sụn bị huỷ hoại cho nên không dùng cho trẻ em dưới 18 tuổi, phụ nữ có mang và đang nuôi con bú. Không dùng cho người thiếu G6PD.

Tương tác thuốc

• Tương tác cần theo dõi với mức độ 1(tương tác cần theo dõi):

Cafein

• Phân tích: Chuyển hóa Cafein ở gan và độ thanh lọc Cafein có thể bị giảm (giảm dị hóa Cafein), như vậy làm tăng nguy cơ kích thích hệ thần kinh trung ương.
• Xử lý: Tương tác này đã được mô tả, với mức độ khác nhau, một mặt với Enoxacin và acid Pipemidic (phối hợp cần tránh), mặt khác với Ciprofloxacin và Norfloxacin (cần theo dõi). Hỏi người bệnh về mức uống cà phê và tùy theo mà khuyên họ giảm, thậm chí ngừng dùng trong khi điều trị bằng các Fluoroquinolon.
• Tương tác cần thận trọng: mức độ 2 (tương tác cần thận trọng):
• Sắt
• Phân tích: Các Quinolon nói chung và các Fluoroquinolon nói riêng dùng đường uống, tạo phức với các cation hóa trị 2 hay 3 như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc và Kẽm.
• Xử lý: Người bệnh giữ khoảng cách uống giữa hai thuốc ít nhất 2 giờ.
• Sucralfat
• Phân tích: Giảm hấp thu đã được mô tả với Ciprofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin khi phối hợp với Sucralfat.
• Xử lý: Khuyên người bệnh tôn trọng khoảng cách 2 giờ giữa các lần uống hai thuốc.
• Theophylin hoặc dẫn chất
• Phân tích: Tăng nửa đời của Theophylin, có thể do ức chế cạnh tranh ở vị trí gắn trên Cytochrom P₄₅₀(đặc biệt với Ciprofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Pefloxacin) tăng nồng độ các thuốc trên trong huyết thanh và tăng độc tính thần kinh của Xanthin.
• Xử lý: Theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều dùng tùy theo nồng độ Theophylin trong huyết thanh, trong và sau khi ngừng điều trị Quinolon. Cũng có thể tùy theo nguy cơ quá liều Theophylin mà thay đổi chiến lược điều trị kháng sinh.
• Thuốc uống kháng acid hoặc than hoạt
• Phân tích: Các Quinolon nói chung và các Fluoroquinolon nói riêng, sử dụng bằng đường uống, tạo phức với các cation hóa trị 2 hay 3 như: Nhôm, Magnesi, Calci, Sắc và Kẽm.
• Xử lý: Phải uống hai thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ. Cần nhắc lại là các kháng acid thường được dùng sau khi ăn 1 giờ 30 phút, vì thức ăn là nguồn gốc tăng tiết dịch vị.
• Các thuốc chống đông máu kháng Vitamin K
• Phân tích: Do liên kết mạnh với Protein huyết tương, Quinolon có thể đẩy các thuốc kháng Vitamin K khỏi vị trí liên kết với Protein huyết tương, đặc biệt với Acenocoumarol (Sintrom). Nguy cơ chảy máu.
• Xử lý: Theo dõi nồng độ Prothrombin hay tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế INR và điều chỉnh liều dùng thuốc uống chống đông máu lúc bắt đầu, trong và 8 ngày sau khi ngừng điều trị Quinolon.
• Thức ăn (sữa)
• Phân tích: Làm giảm tác dụng dược lý của Quinolon. Tương tác nhanh. Cơ chế làm giảm hấp thu Quinolon.
• Xử lý: Nếu không thể tránh uống sữa được, thì nên kéo dài khoảng cách giữa uống sữa và Quinolon càng xa càng tốt.

Một số dại diện thuốc chính:

• Thê  hệ 1:acid nalidixic, cinoxacin, pipemidic, piromidic, flumequin…
• Thế hệ 2: ciprofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, ……
• Thế hệ 3: levofloxacin, sparfloxacin, moxifloxacin…
• Thế hệ 4: trovafloxacin, alatrovafloxacin….

Mối liên quan giữa đặc tính dược động học/ dược lực học với chỉ định lâm sàng của một số đại diện chính của nhóm:

Dược động học

Đại diện	Thế hệ 1	Thế hệ 2 3 4
Hấp thu	Hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa	Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. SKD >50%, một số >95%.Thức ăn không làm giảm sự hấp thu đường uống nhưng có thể trì hoãn thời gian để đạt đỉnh nồng độ trong huyết thanh
Phân bố	Phân bố kém ở mô, đạt nồng độ cao trong nước tiểu→ điều trị  nhiễm khuẩn đường tiết niệu.Ít qua được nhau thai và sữa mẹ → thận trọng dùng cho phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú.	Phân bố trong nước tiểu, thận, phổi, mô tuyến tiền liệt..với nồng độ cao hơn nồng độ huyết tương à điều trị nhiễm khuẩn tại các vị trí này.Norfloxacin phân bố kém ở mô hơn các fluoroquinolon khác nên chỉ được dùng cho nhiễm khuẩn đường tiết niệu. -Ciprofloxacin, ofloxacin và pefloxacin qua sữa mẹ à thận trọng dùng cho phụ nữ cho con bú. Phân bố kém dịch não tủy, xương (nồng độ ở DNT < ở nồng độ trong huyết tương). Ít qua hàng rào máu não nhưng khi bị nhiễm khuẩn thì xâm nhập tốt hơn à điều trị viêm màng não,..
Chuyển hóa	ở gan.Sản phẩm chuyển hóa vẫn còn hoạt tính (acid nalidixic→ acid hydroxyl nalidixic – hoạt tính như a.nalidixic)	Chuyển hóa một phần ở gan, tạo ra dạng vẫn còn hoạt tính.
Thải trừ	Qua thận.Sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính thải trừ qua thậnàđiều trị nhiễm khuẩn tiết niệu	Qua thận là chủ yếu (trừ Moxifloxacin)Thải dưới dạng còn hoạt tínhà điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu.

Dược lực học

• Kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, có PAE dài → dùng thuốc 1 – 2 lần/ngày và sử dụng liều tối ưu để thu được Cmax/MIC lớn nhưng chưa độc tính.
• Mục tiêu điều trị cần đạt là Cpeak/MIC>10 hoặc AUC24/MIC gần bằng 25-125
• peumoniae và hầu hết các VK Gram dương khác bị diệt bởi quinolon tại tỷ lệ AUC24h/MIC24h > 30
• aeruginosa và vi khuẩn Gram âm khác, yêu cầu phải tiếp xúc với thời gian lớn hơn AUC24h/MIC24h > 100-125.

Chỉ định

Thế hệ 1	Thế hệ 2	Thế hệ 3	Thế hệ 4
+ Chủ yếu nhiễm khuẩn Gram (-) :+ Nhiễm khuẩn niệu, sinh dục: viêm bàng quang, bế thận, niệu quản + Nhiễm khuẩn tiêu hóa: viêm dạ dày, ruột . + Dùng trong nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình.	+ Nhiễm khuẩn Gram(-)(+) nhạy cảm:+ Tiêu hóa, sinh dục, tiết niệu + Nhiễm khuẩn xương và mô mềm + Viêm màng não, màng trong tim, màng bụng, nhiễm khuẩn huyết . + Dùng trong nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn đã kháng thuốc .	+ Viêm phổi cộng đồng , viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm quản phế mạn. gatofloxacin cũng được dùng điều trị nhiễm trùng tiết niệu và lậu .+ Nhiễm khuẩn đường tiểu có biến chứng kể cả viêm thận-bể thận. + Nhiễm khuẩn ở da và phần mềm .	+ Chủ yếu nhiễm khuẩn hô hấp ngoài ra có thể điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu đã kháng lại các kháng  sinh khác., ổ bụng, vùng chậu+ Điều trị viêm xoang, da, phổi và đường hô hấp + Trovafloxacin dùng điều trị nhiễm khuẩn sản khoa.

So sánh được 4 thế hệ quinolon về đặc tính dược lý

Quinolon	Phổ Tác dụng	So sánh phổ	Chỉ định lâm sàng	Ghi chú
Thế hệ IAcid nalidixic Cinoxacin	Đặc biệt nhạy cảm với vk đường tiết niệu (Enterobacter) Không có tác dụng trên Pseudomonas.	Gram (-), nhưng không có tác dụng với Pseudomonas	Nhiếm khuẩn tiết niệu chưa có biến chứng	Hiện nay việc sử dụng những thuốc này bị hạn chếdo vi khuẩn kháng thuốc
Thế hệ IIOfloxacin Ciprofloxacin	Phổ rộng Gram(-),kể cả Pseudomonas aeruginosa Tác dụng một số vk Gram(+),bao gồm Staphyllococcus aureus,trừ Streptococcus pneumoniae Vk không điển hình: Mycoplasma,Chlamydia	Gram (-), kể cả Pseudomonas Một số Gram (+) như S.aureus. Một số vi khuẩn không điển hình	Nhiếm khuẩn tiết niệu có hoặc không có biến chứng (bể thận,sinh dục,tiền liệt tuyến,sa,mô mềm	-So với các quinolon thế hệ I, các fluoroquinolon có khá ít tác dụng phụ, và vi khuẩn không nhanh chóng kháng thuốc-Ciprofloxacin là fluoroquinolon có hiệu lực chống Pseudomonas aeruginosa mạnh nhất. Tuy nhiên, nhiều chủng Ps. aeruginsa và Serratia marcescens đã kháng ciprofloxacin. Ciprofloxacin cũng xâm nhập tốt vào xương, do đó thuốc có thể thay thế cho các kháng sinh không dùng đường uống để điều trị viêm xương tủy do vi khuẩn nhạy cảm gây ra –Ofloxacin cũng là fluoroquinolon thế hệ 2 có tác dụng nhất chống Chlamydia trachomatis. Ofloxacin cũng có tác dụng chống Staphylococcus aureus mạnh nhất nhóm, mặc dù nên thận trọng khi dùng các fluoroquinolon thế hệ 2 trong điều trị vi khuẩn này
Thế hệ IIILevofloxacin Sparfloxacin Moxifloxacin	Phổ rộng Gram(-),kể cả Pseudomonas aeruginosa Phổ mở rộng trên vk Gram(+),kể cả Steptococcus pneumonia và các vk kháng penicillin Phổ mở rộng trên vk không điển hình	Tương tự thế hệ 2 nhưng mở rộng thêm phổ đối với Gram (+) và vi khuẩn không điển hình	Viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm phế quản mạn. Gatifloxacin cũng được cấp phép dùng điều trị nhiễm trùng tiết niệu và lậu
Thế hệ IVTrovafloxacin Alatrovafloxacin	Phổ rộng Gram (-),kể cả P.aeruginosa Mạnh cả với Gram(+),đặc biệt là S.pneumonia Phổ mở rộng với các vk kị khí và các vk không điển hình	Tương tự thế hệ 3 nhưng mở rộng thêm về vi khuẩn kị khí	Chủ yếu là nhiễm khuẩn đường hô hấp.ngoài ra có thể nhiễm khuẩn tiết niệu,ổ bụng,vùng chậu	Trovafloxacin được giới hạn sử dụng do thuốc có thể gây những tác dụng phụ nặng trên gan

So sánh Quinolon đại diện thế hệ I và II:

	Acid nalidixic (thế hệ I)	Flouroquinolon (thế hệ II)
DĐH	–       Thức ăn ít ảnh hưởng tới hấp thu–       Ít qua nhau thai và sữa mẹ	–       Thức ăn và antacid làm chậm hấp thu–       Qua được nhau thai và sữa mẹ
Phổ tác dụng	Chủ yếu tác dụng trên Gram (-) ưa khí E.coli, Proteus, Klebsiella, enterobacterKhông tác dụng trên Pseudomonas aeruginosa, vi khuẩn Gram (+), VK kỵ khí	Tác dụng trên Gram (-) mạnh hơn thế hệ I: E.coli, enterobacter, salmonella, shigella, H.influenzaeTác dụng lên cả Pseudomonas aeuginosa, một số VK Gram (+), VK nội bào

• So sánh Quinolon đại diện thế hệ II và III:

	Ciprofloxacin (thế hệ II)	Quinolon hô hấp (thế hệ III)
Phổ tác dụng	Tác dụng không mạnh trên S.pneumoniae	Tác dụng mạnh trên S.pneumoniae kể cả chủng kháng Penicillin
Chỉ định	–bệnh than: ciprofloxacin là thuốc được lựa chọn-NK tiết niệu: NK không biến chứng và có biến chứng -NK tiêu hóa: hiệu quả cao trong tiêu chảy cấp do vi khuẩn -thay thế các kháng sinh không dùng đường uống để điều trị viêm xương tủy do vi khuẩn nhạy cảm gây ra	-viêm phổi cộng động-viêm xoang cấp và đợt cấp của viêm phế quản mạn -NK đường niệu có biến chứng, kể cả viêm thận – bể thận -NK da và mô mềm

Xem thêm: Thuốc tránh thai khẩn cấp

Tài liệu tham khảo

Quinolones – StatPearls – NCBI Bookshelf, Pubmed, truy cập ngày 11/6/2023.